Vergleich steigender Dosen von IncobotulinumtoxinA (Xeomin®) bei der Behandlung von Glabella-Rhytiden

Einleitung Bereits seit fast zwei Jahrzehnten werden von der FDA zugelassene Botulinum-Typ-A-Toxine im oberen Gesicht zur Behandlung von Glabella-Rhytiden eingesetzt. Botox® Cosmetic (Allergan, Irvine, CA) ist das erste von der FDA zugelassene Botulinumtoxin Typ A, das in den Vereinigten Staaten für die Behandlung von Glabella-Rhytiden zugelassen wurde. Seine Wirksamkeit und Sicherheit wurden in mehreren Studien nachgewiesen. Vor etwa zwei Jahren erhielt auch Dysport® (Medicis, Scottsdale, AZ) die FDA-Zulassung für die Behandlung von dynamischer Glabella-Rhytide. Während beide Produkte in Europa seit über zwei Jahrzehnten auf dem Markt sind, werden sie in den USA erst seit zehn Jahren für kosmetische Anwendungen eingesetzt. Xeomin® (Merz Pharmaceuticals, Frankfurt, Deutschland) erhielt zunächst die FDA-Zulassung für die Behandlung von zervikaler Dystonie und Blepharospasmus – zwei Anwendungen, die die beiden vorherigen Botulinum-Typ-A-Toxine (OnabotulinumtoxinA und AbobotulinumtoxinA) ursprünglich vor der kosmetischen Zulassung erhalten hatten. Vor kurzem wurde Xeomin® für kosmetische Zwecke zugelassen. Diese Studie zielt darauf ab, die Wirksamkeit verschiedener Dosen von Incobotulinumtoxin A bei der Behandlung von Glabella-Rhytiden zu bewerten.

Hintergrund Kosmetische Verfahren werden zunehmend nachgefragt, um das Erscheinungsbild des fortschreitenden Alters umzukehren, insbesondere Verfahren, die das Erscheinungsbild des alternden Gesichts verbessern. Nicht-invasive Verfahren mit wenig bis gar keinen Ausfallzeiten, die das Alterungserscheinungsbild der Haut und der darunter liegenden Muskulatur deutlich verbessern, werden häufig gegenüber chirurgischen Optionen bevorzugt. Obwohl kein Verfahren völlig risikofrei ist, ist eine kontinuierliche Forschung erforderlich, um einen sicheren und wirksamen Ansatz für ästhetische Verfahren zur Behandlung des alternden Gesichts bereitzustellen.

Obwohl es fünf Faktoren gibt, die zum Erscheinungsbild des alternden Gesichts beitragen1, gibt es zwei anatomische Einheiten, die das Erscheinungsbild von Gesichtsrhytiden am stärksten beeinflussen: die Haut und die darunter liegende Muskulatur. Viele Therapien haben sich entwickelt, um Rhytiden zu behandeln, einschließlich Hauterneuerung, topische Präparate, injizierbare Füllstoffe für Weichgewebe und schließlich Botulinumtoxin.

Die Entspannung der Gesichtsmuskulatur wird routinemäßig für die kosmetische Anwendung durch die Verwendung von Clostridium botulinum Typ A (BoNT-A) erreicht. Clostridium botulinum Typ-A-Toxin reduziert die Rekrutierung bestimmter Muskelgruppen. Viele Studien wurden in von Experten begutachteten medizinischen Fachzeitschriften bezüglich der kosmetischen Verwendung dieses Biologikums veröffentlicht.2-11 Clostridium botulinum in Form von Botox® Cosmetic (Onabotulinumtoxin A) ist von der FDA für die kosmetische Anwendung bei der Behandlung von Raupen im Glabellabereich zugelassen. Dysport® (AbobotulinumtoxinA) wurde in ähnlicher Weise zur Behandlung der Glabellaregion verwendet und erhielt 2009 die FDA-Zulassung. Xeomin® (IncobotulinumtoxinA) erhielt im Oktober 2010 die FDA-Zulassung für die Behandlung von zervikaler Dystonie und Blepharospasmus und wird seit 2005 weltweit eingesetzt. Mehrere Studien haben seine Wirksamkeit in diesen klinischen Anwendungen festgestellt.12-16 Vor kurzem erhielt Xeomin® (IncobotulinumtoxinA) im Juli 2011 die FDA-Zulassung für kosmetische Zwecke. Sein Hersteller wendet ein Herstellungsverfahren an, bei dem das aktive Protein isoliert und zusätzliche Proteine, die in anderen Formulierungen vorhanden sind, eliminiert wurden.

Viele Studien haben die Wirkung von Botulinumtoxin auf Gesichtsrhytiden gezeigt, die von darunter liegenden koordinierten Muskelgruppen produziert werden. Besonders gut dokumentiert sind diejenigen des Glabellabereichs, der oberen Stirn, der unteren Stirn, des periokularen und des perinasalen Bereichs. Frühere Berichte über die Medikamente Dysport® und Botox® Cosmetic zeigen eine wirksame Entspannung der Glabellarhytiden nach der Injektion.12-17

Xeomin® wird im Allgemeinen gut vertragen, obwohl Nebenwirkungen auftreten können, wie z. B. eine vorübergehende Lähmung benachbarter Muskelgruppen in der Nähe der injizierten, die auf eine lokale Ausbreitung des Toxins von der Injektionsstelle und/oder falsch platzierte Injektionen zurückzuführen sein können. Die meisten Nebenwirkungen sind leicht oder mittelschwer und von begrenzter Dauer.

Das häufigste unerwünschte Ereignis (AE), das nach der Anwendung von Dysport®, Botox® Cosmetic oder Xeomin® zur Behandlung von Blepharospasmus beobachtet wird, ist Ptosis. Einige Patienten haben über Diplopie oder Symptome berichtet, die aus der Ausbreitung der Wirkung auf die Mittelgesichtsmuskeln resultieren. Andere berichtete Nebenwirkungen waren Reaktionen an der Injektionsstelle, Hautausschläge, grippeähnliche Symptome, trockene Augen, Tränenfluss, Blutergüsse und Schwellungen der Augenlider. Nach übermäßiger Dosierung wurde über reversible Ophthalmoplegie berichtet.

Studien haben die Sicherheit hoher Dosen von Botulinumtoxin Typ A zur Behandlung von Spastik und Hyperhidrose bei Kindern und Erwachsenen mit Dosen von 400 bis über 1200 Einheiten in einer Einzeldosis-Injektion gezeigt.18,19

In Nordamerika wurden keine klinischen Studien durchgeführt, um die optimale Dosierung von Xeomin® für die kosmetische Anwendung im Glabellabereich zu bestimmen. Obwohl die Hersteller von Xeomin® ein Dosierungsverhältnis von 1:1 mit Botox® Cosmetic vorgaben, wurde diese Umwandlung in Gesichtskosmetikanwendungen nicht gezeigt oder bewiesen. Ziel dieser Studie ist es, unterschiedliche Dosierungen von Incobotulinumtoxin A bei der Behandlung von Glabella-Rhytiden zu vergleichen, um festzustellen, welche Dosierung im Hinblick auf Wirksamkeit und Wirkungsdauer am besten ist.

Prüfsubstanzen Xeomin® wird als Fläschchen mit 100 Einheiten Clostridium botulinum Typ A Exotoxin geliefert, steril zubereitet und ohne Konservierungsstoffe vakuumgetrocknet.

Dosierungsgrund und Risiko/Nutzen:

Verabreichung Geeignete Patienten erhalten am Tag 0 der Studie Xeomin®-Dosen in eskalierenden Einheiten, die auf 5 Injektionspunkte (insgesamt 0,25 ml) in der Glabellaregion aufgeteilt werden, wie im Abschnitt mit den Anweisungen beschrieben.

Für Studienzwecke:

Zu Studienzwecken wird an Tag 0 der Studie nur eine Injektionssitzung durchgeführt. Bei nachfolgenden Nachsorgeuntersuchungen werden nur die Auswirkungen der Einzelinjektionssitzung zum Zeitpunkt 0 überwacht.

Verpackung, Etikettierung und Lagerung Kommerziell erhältliche Fläschchen mit aktivem Arzneimittel (Xeomin®) mit eindeutiger Chargennummer werden von Merz Pharmaceuticals bezogen.

Studienmedikationen können während des Transports und der Lagerung in einem Temperaturbereich von 20 °C bis 25 °C, gekühlt in einem Temperaturbereich von 2 °C bis 8 °C oder eingefroren in einem Temperaturbereich von -20 °C bis -10 °C aufbewahrt werden.

Arzneimittelverantwortung Der Prüfarzt verabreicht die Studienmedikation nur an Patienten, die in diese Studie aufgenommen wurden, und befolgt die in diesem Studienprotokoll beschriebenen Verfahren. Jede Abgabe wird in den CRFs und im Abgabeprotokoll der Studienmedikation dokumentiert.

Begleitmedikationen und -behandlungen Alle Medikamente, die der Patient außer der im Protokoll angegebenen Studienmedikation einnimmt, gelten als Begleitmedikation. Dies gilt für verschreibungspflichtige und rezeptfreie (OTC) Arzneimittel sowie für pflanzliche Nahrungsergänzungsmittel, unabhängig davon, ob sie systemisch eingenommen oder topisch angewendet werden. Darüber hinaus gilt jede Behandlung, die der Patient außer der Studienmedikation erhält, als Begleitbehandlung. Dies gilt für kosmetische Behandlungen im Gesichts- und Halsbereich. Alle Begleitmedikationen und Begleitbehandlungen müssen in den CRFs erfasst werden.

Verbotene Medikamentenklassen und Behandlungen sind unter „Ausschlusskriterien“ beschrieben. Für den Fall, dass eine verbotene Behandlung (z. Mikrodermabrasion, Intense Pulse Light, Leuchtdioden oder Hochfrequenz) empfangen wird, muss dies auf den CRFs dokumentiert werden.

Lernziele

Hauptziel:

Vergleich der Wirksamkeit steigender Dosen von Xeomin® bei der Behandlung von Glabella-Rhytiden.

Sekundäres Ziel:

Bewertung der Wirkungsdauer steigender Dosen von Xeomin® bei der Behandlung von Glabella-Rhytiden.

Sekundäres Ziel:

Um die Sicherheit und das Vorhandensein von Nebenwirkungen von Xeomin® bei der Behandlung von Glabella-Rhytiden zu bestimmen.

Studiendesign Allgemeines Design

• Phase IV, monozentrische, prospektive Open-Label-Studie.
• 60 Probanden mit mittelschwerer bis schwerer Glabella-Rhytide.
• 12 Monate Dauer
• 16 Besuche: Besuch 0 Screening/Baseline (Behandlung), Besuch 1 Follow-up (Tag 1), Besuch 2 Follow-up (Tag 4), Besuch 3 Follow-up (Tag 7), Besuch 4 (Tag 30), Besuch 5 (Tag 60), Besuch 6 (Tag 90), Besuch 7 (Tag 120), Besuch 8 (Tag 150), Besuch 9 (Tag 180), Besuch 10 (Tag 210), Besuch 11 (Tag 240), Besuch 12 (Tag 270), Besuch 13 (Tag 300), Besuch 14 (Tag 330), Besuch 15 (Tag 360). Wenn Patienten bei einem Besuch vor Besuch 15 beurteilt werden und auf den Ausgangswert zurückgekehrt sind, werden sie bei ihren nächsten beiden aufeinanderfolgenden Nachsorgebesuchen untersucht, um mögliche Abweichungen in der Beurteilung oder unerwünschte Ereignisse zu berücksichtigen.

Primäre Studienendpunkte

Wirksamkeits- und Dauerendpunkte werden bestimmt durch:

• Die Live-Beurteilung des Ermittlers von Glabella-Rhytiden bei maximaler Kontraktion und in Ruhe.

Endpunkte für sekundäre unerwünschte Ereignisse werden bestimmt durch:

• Die Einschätzung des Patienten zu allen Symptomen, die zwischen den Nachsorgeuntersuchungen aufgetreten sind, wie auf dem CRF aufgezeichnet.