Confronto delle dosi crescenti di IncobotulinumtoxinA (Xeomin®) nel trattamento delle rughe glabellari

Introduzione Le tossine botuliniche di tipo A precedentemente approvate dalla FDA sono state utilizzate nella parte superiore del viso per trattare le rughe glabellari per quasi due decenni. Botox® Cosmetic (Allergan, Irvine, CA), è la prima tossina botulinica di tipo A approvata dalla FDA ad essere approvata negli Stati Uniti per il trattamento delle rughe glabellari. La sua efficacia e sicurezza sono state dimostrate in numerosi studi. Circa due anni fa, anche Dysport® (Medicis, Scottsdale, AZ) ha ricevuto l'approvazione della FDA per il trattamento delle rughe glabellari dinamiche. Sebbene entrambi i prodotti siano presenti sul mercato in Europa da oltre due decenni, sono stati utilizzati solo negli Stati Uniti per applicazioni cosmetiche negli ultimi dieci anni. Xeomin® (Merz Pharmaceuticals, Francoforte, Germania), in un primo momento, ha ottenuto l'approvazione della FDA per il trattamento della distonia cervicale e del blefarospasmo, due applicazioni che le due precedenti tossine botuliniche di tipo A (onabotulinumtoxinA e abobotulinumtoxinA) avevano inizialmente ricevuto prima dell'approvazione cosmetica. Più recentemente, Xeomin® è stato approvato per uso cosmetico. Questo studio mira a valutare l'efficacia di dosi variabili di incobotulinumtoxinA nel trattamento delle rughe glabellari.

Contesto Le procedure cosmetiche sono state sempre più richieste per invertire l'aspetto dell'età avanzata, in particolare le procedure che migliorano l'aspetto del viso che invecchia. Le procedure non invasive con tempi di inattività minimi o nulli che offrono un miglioramento significativo dell'aspetto dell'invecchiamento della pelle e della muscolatura sottostante sono spesso procedure preferite rispetto alle opzioni chirurgiche. Sebbene nessuna procedura sia completamente esente da rischi, è necessaria una ricerca continua per fornire un approccio sicuro ed efficace alle procedure estetiche per il trattamento dell'invecchiamento del viso.

Sebbene ci siano cinque fattori che contribuiscono all'aspetto del viso che invecchia,1 ci sono due unità anatomiche che influenzano maggiormente l'aspetto delle rughe facciali: la pelle e la sua muscolatura sottostante. Molte terapie si sono evolute per trattare le rughe, tra cui il resurfacing, le preparazioni topiche, i filler iniettabili nei tessuti molli e, infine, la tossina botulinica.

Il rilassamento della muscolatura facciale viene normalmente ottenuto per uso cosmetico mediante l'uso di Clostridium botulinum tipo A (BoNT-A). La tossina del Clostridium botulinum di tipo A riduce il reclutamento di specifici gruppi muscolari. Molti studi sono stati pubblicati su riviste mediche sottoposte a revisione paritaria sull'uso cosmetico di questo biologico.2-11 Clostridium botulinum sotto forma di Botox® Cosmetic (onabotulinumtoxinA) è approvato dalla FDA per l'uso cosmetico nel trattamento delle rughe nella regione glabellare. Dysport® (abobotulinumtoxinA) è stato utilizzato in modo simile per trattare la regione glabellare e ha ricevuto l'approvazione della FDA nel 2009. Xeomin® (incobotulinumtoxinA) ha ricevuto l'approvazione della FDA nell'ottobre 2010 per il trattamento della distonia cervicale e del blefarospasmo ed è stato utilizzato a livello globale dal 2005. Diversi studi hanno rilevato la sua efficacia in queste applicazioni cliniche.12-16 Più recentemente, Xeomin® (incobotulinumtoxinA) ha ottenuto l'approvazione della FDA nel luglio 2011 per uso cosmetico. Il suo produttore impiega un processo di fabbricazione che ha isolato la proteina attiva ed eliminato le proteine ​​accessorie presenti in altre formulazioni.

Molti studi hanno dimostrato l'effetto della tossina botulinica sulle rughe facciali prodotte da sottostanti gruppi muscolari coordinati. Particolarmente documentati sono quelli della zona glabellare, fronte superiore, fronte inferiore, area perioculare e perinasale. Rapporti precedenti sui farmaci Dysport® e Botox® Cosmetic mostrano un efficace rilassamento delle rughe glabellari dopo l'iniezione.12-17

Xeomin® è generalmente ben tollerato, sebbene possano verificarsi effetti collaterali, come la paralisi temporanea dei gruppi muscolari adiacenti vicini a quelli iniettati, che possono essere dovuti alla diffusione locale della tossina dal sito di iniezione e/o iniezioni mal posizionate. La maggior parte degli effetti indesiderati sono di gravità lieve o moderata e di durata limitata.

L'evento avverso più comune (AE) osservato dopo l'uso di Dysport®, Botox® Cosmetic o Xeomin® per il trattamento del blefarospasmo è la ptosi. Alcuni pazienti hanno riportato diplopia o sintomi derivanti dalla diffusione dell'effetto ai muscoli medio-facciali. Altri eventi avversi segnalati sono stati reazioni al sito di iniezione, eruzioni cutanee, sintomi simil-influenzali, secchezza oculare, lacrimazione, lividi e gonfiore delle palpebre. Dopo dosi eccessive è stata segnalata oftalmoplegia reversibile.

Gli studi hanno dimostrato la sicurezza di alte dosi di tossina botulinica di tipo A per il trattamento della spasticità e dell'iperidrosi sia nei bambini che negli adulti con dosi comprese tra 400 e oltre 1200 unità in un'iniezione monodose.18,19

Non sono stati condotti studi clinici in Nord America per determinare il dosaggio ottimale di Xeomin® per uso cosmetico nell'area glabellare. Sebbene i produttori di Xeomin® abbiano affermato un rapporto di dosaggio 1:1 con Botox® Cosmetic, questa conversione non è stata dimostrata o dimostrata nelle applicazioni cosmetiche per il viso. Questo studio intende confrontare dosi variabili di incobotulinumtoxinA nel trattamento delle rughe glabellari per valutare quale sia il dosaggio più ottimale in termini di efficacia e durata d'azione.

Agenti sperimentali Xeomin® è fornito in un flacone da 100 unità di esotossina di Clostridium botulinum tipo A, preparato sterile ed essiccato sotto vuoto senza conservanti.

Razionale della dose e rischi/benefici:

Somministrazione I pazienti idonei riceveranno dosi di Xeomin® di unità crescenti suddivise tra 5 punti di iniezione (0,25 ml in totale) nella regione glabellare il giorno 0 dello studio, come descritto nella sezione delle istruzioni.

Per motivi di studio:

Ai fini dello studio, verrà eseguita una sola sessione di iniezione al giorno 0 dello studio. Le successive visite di follow-up monitoreranno solo gli effetti della singola sessione di iniezione al tempo 0.

Confezionamento, etichettatura e conservazione I flaconi di farmaco attivo disponibile in commercio (Xeomin®), recanti un numero di lotto univoco, saranno ottenuti da Merz Pharmaceuticals.

I farmaci in studio possono essere mantenuti durante il trasporto e lo stoccaggio entro un intervallo di temperatura compreso tra 20o e 25oC, refrigerati entro un intervallo di temperatura compreso tra 2o e 8oC o congelati entro un intervallo di temperatura compreso tra -20o e -10oC.

Responsabilità del farmaco Lo sperimentatore somministrerà il farmaco in studio solo ai pazienti inclusi in questo studio e seguendo le procedure stabilite in questo protocollo di studio. Ogni dispensazione sarà documentata nelle CRF e nel registro delle dispensazioni dei farmaci in studio.

Farmaci e trattamenti concomitanti Qualsiasi farmaco assunto dal paziente diverso dal farmaco in studio specificato nel protocollo è considerato un farmaco concomitante. Questo vale per i farmaci da prescrizione e da banco (OTC) e per gli integratori a base di erbe, sia assunti per via sistemica che applicati localmente. Inoltre, qualsiasi trattamento che il paziente riceve diverso dal farmaco in studio è considerato un trattamento concomitante. Questo vale per i trattamenti cosmetici della zona del viso e del collo. Tutti i farmaci concomitanti e i trattamenti concomitanti devono essere registrati nelle CRF.

Le classi di farmaci e i trattamenti proibiti sono descritti in "Criteri di esclusione". Nel caso in cui un trattamento vietato (es. microdermoabrasione, luce pulsata intensa, diodi emettitori di luce o radiofrequenza), deve essere documentato sui CRF.

Obiettivi di studio

Obiettivo primario:

Confrontare l'efficacia delle dosi crescenti di Xeomin® nel trattamento delle rughe glabellari.

Obiettivo secondario:

Per valutare la durata dell'azione delle dosi crescenti di Xeomin® nel trattamento delle rughe glabellari.

Obiettivo secondario:

Determinare la sicurezza e la presenza di eventuali effetti avversi di Xeomin® nel trattamento delle rughe glabellari.

Studio Design Design Generale

• Studio di fase IV, monocentrico, prospettico, in aperto.
• 60 soggetti con rughe glabellari da moderate a gravi.
• Durata 12 mesi
• 16 visite: Visita 0 Screening/Baseline (trattamento), Visita 1 follow-up (giorno 1), Visita 2 follow-up (giorno 4), Visita 3 follow-up (giorno 7), Visita 4 (giorno 30), Visita 5 (giorno 60), Visita 6 (giorno 90), Visita 7 (giorno 120), Visita 8 (giorno 150), Visita 9 (giorno 180), Visita 10 (giorno 210), Visita 11 (giorno 240), Visita 12 (giorno 270), Visita 13 (giorno 300), Visita 14 (giorno 330), Visita 15 (giorno 360). Se i pazienti vengono valutati e sono tornati al basale in qualsiasi visita prima della Visita 15, verranno visitati alle successive due visite di follow-up sequenziali per consentire eventuali variazioni nella valutazione o eventi avversi.

Endpoint primari dello studio

Gli endpoint di efficacia e durata saranno determinati da:

• La valutazione dal vivo dell'investigatore delle ritidi glabellari alla massima contrazione ea riposo.

Gli endpoint secondari degli eventi avversi saranno determinati da:

• La valutazione del paziente di eventuali sintomi riscontrati tra le visite di follow-up come registrato sul CRF.