Ghrelin a vyprazdňování žaludku u dětí s funkční dyspepsií (GHR)

Funkční dyspepsie (FD) je definována jako přítomnost přetrvávající nebo opakující se bolesti nebo diskomfortu v horní části břicha bez známek organického onemocnění, které by pravděpodobně vysvětlilo symptomy.

Tato bolest nebo nepohodlí nesmí být výlučně zmírněny defekací nebo spojeny s nástupem změny frekvence nebo formy stolice.

Zpočátku kritéria klasifikace FD zahrnovala 3 podtypy: vředovité, u nichž je převládajícím příznakem bolest; dysmotilita podobná, ve které je nepohodlí převládajícím příznakem; a nespecifikováno. V roce 2006 však byla kritéria revidována výbory Řím III. U dospělých byly předchozí podtypy FD eliminovány a nahrazeny dvěma novými podtypy: (i) syndrom postprandiální tísně (PDS), charakterizovaný postprandiální plností nebo časnou sytostí; a (ii) epigastrický bolestivý syndrom (EPS), charakterizovaný epigastrickou bolestí nebo pálením nesouvisejícím s jídlem. U dětí byly podtypy Rome II zcela eliminovány. Ačkoli podtypy Rome III byly aplikovány pouze v rámci kritérií pro dospělé, zdá se, že také existují smysluplné souvislosti u dětí s FD, které mohou podpořit jejich přijetí v pozdějších revizích kritérií. Konkrétně se zdá, že jak zánět (odráží se hustotou žírných buněk), tak úzkost a deprese, které si sami uvádějí, jsou jedinečně spojeny s PDS u dětí.

FD je běžné onemocnění horního gastrointestinálního traktu (GI), vyskytující se u 26 % až 34 % běžné populace. FD je přítomna až u 80 % dětí vyšetřovaných pro chronickou bolest břicha. FD se nejlépe vysvětluje biopsychologickým modelem s dysfunkcí v ose mozek-střevo. Model naznačuje, že FD je výsledkem interakce mezi biologickými (např. zánět, mechanická nebo senzorická dysfunkce), psychologickými (např. úzkost, deprese, somatizace) a sociálními (např. interakce s rodiči, učiteli nebo vrstevníky) faktory, které mohou být vzájemně interaktivní. Zpožděné vyprazdňování žaludku je jedním z mechanických faktorů, které se účastní. Dalšími mechanismy jsou viscerální hypersenzitivita a zhoršená akomodace fundu žaludku.

Opožděné vyprazdňování žaludku bylo prokázáno až u 66 % dětí s FD. Většina předchozích studií u dětí používala solidní GE jako měřítko k vysvětlení funkce pylorického vyprazdňování. Tekutá GE je však dobrým měřítkem pro predikci funkce fundické akomodace, viscerální hypersenzitivity i vyprazdňování pyloru, u kterých byly všechny tyto mechanismy navrženy v mechanickém patofyziologickém modelu FD, konkrétně podtypů PDS. Pro měření vyprazdňování žaludku (GE) má 13C-acetátový dechový test (ABT) potenciál nahradit scintigrafii na bázi koloidu 99mtechnecia, která je „zlatým standardem“ pro měření GE. ABT má oproti scintigrafii výhodu v tom, že je rychlým, technicky jednoduchým, bezpečným a levným prostředkem k hodnocení tekutého GE u dětí. Jako taková může být snáze využita jako diagnostická technika ve standardní klinické praxi.

Motilita žaludku je regulována hlavně vnějšími autonomními nervy, vnitřními neurony žaludku a GI hormony. Předpokládá se, že tyto hormony silně ovlivňují hlad a výdej energie a mohou být změněny u dyspeptických poruch ovlivňujících motilitu žaludku. Protože změněné interakce střevo-mozek mohou být základem vzniku symptomů u FD a ghrelin je důležitým střevním peptidem souvisejícím s osou střevo-mozek, byly plazmatické koncentrace ghrelinu u pacientů s FD zkoumány v několika studiích.

Ghrelin je peptid příbuzný motilinu syntetizovaný a uvolňovaný převážně buňkami typu A v žaludku. Ghrelin působí jako endogenní ligand receptoru sekretagogu růstového hormonu (GHSR). Ghrelinové receptory jsou přítomny v hypotalamu předního laloku hypofýzy. Existují dvě formy ghrelinu. První formou je acylghrelin obsahující 28 aminokyselinových zbytků s n-oktanoylesterem na Ser3, který je nezbytný pro jeho biologickou aktivitu, který působí jako endogenní ligand receptoru sekretagogu růstového hormonu typu la (GHS-R1a). Acylghrelin je snadno a rychle degradován na druhou formu, desacylghrelin, nebo menší fragmenty.

Funkčně hladina ghrelinu postupně stoupá během půstu na vrchol těsně před jídlem a klesá na nejnižší úroveň asi hodinu po jídle. Hladina ghrelinu se opět začne zvyšovat přibližně 2 hodiny po jídle, aby dosáhla vrcholu před dalším jídlem. Byl zdokumentován úzký vztah mezi ghrelinem a pohyblivostí žaludku u potkanů. U lidí bylo prokázáno, že ghrelin zvyšuje rychlost vyprazdňování žaludku u zdravých, ale ne u obézních kontrol. Ghrelin má dobře zavedenou roli při zvyšování chuti k jídlu a příjmu potravy. Tyto důkazy vedly ke spekulacím, že změněná funkce ghrelinu může přispívat k narušené motilitě žaludku a ztrátě chuti k jídlu pozorované u FD. Navíc bylo zjištěno, že podávání agonisty ghrelinu má stimulační účinek na chuť k jídlu u pacientů s FD a idiopatickou gastroparézu.

Vzhledem k tomu, že většina příznaků FD typicky souvisí s příjmem potravy, byla v několika studiích zkoumána postprandiální hladina ghrelinu. Bylo prokázáno, že hladina ghrelinu nalačno je obecně nepřímo úměrná době vyprazdňování žaludku (tj. nižší hladina ghrelinu nalačno je spojena s větším zpožděním GE). Tento vztah je však narušen u pacientů s FD, protože tito pacienti nevykazují zvýšení hladiny ghrelinu nalačno. Ačkoli výsledky byly poněkud rozporuplné, některé předchozí studie podporují roli ghrelinu v FD u dospělých. Takamori a kol. uvedli, že hladiny desacylu a celkového ghrelinu nalačno byly významně nižší u pacientů s FD než u kontrol. Dále, hladiny nalačno a postprandiální hladiny se u FD významně nelišily ve srovnání s významným poklesem z hladovění na postprandiální hladiny pozorovaným u kontrol, což naznačuje, že se ghrelin nalačno nezvyšuje během hladovění u pacientů s FD. V souladu s tím Lee a kol. ukázaly, že opožděná GE byla hlášena u většiny dospělých s FD, kde byly pozorovány abnormálně nízké celkové preprandiální hladiny ghrelinu. Vztah mezi FD a ghrelinem se však může lišit podle podtypu FD. Shindo a kol. uvedli, že hladiny acylghrelinu nalačno byly významně nižší u dospělých pacientů s PDS než u zdravých dobrovolníků. Dále prokázali, že hodnota Tmax odrážející GE u pacientů s PDS byla významně vyšší než u zdravých dobrovolníků, měřeno pomocí dechového testu s octem 13-C (uhlík). Tyto výsledky naznačují, že acylghrelin je biologicky důležitější a mohl by hrát roli v patofyziologii PDS subtypu FD prostřednictvím svého účinku na vyprazdňování žaludku.

Souhrnně předchozí studie naznačují vztah mezi koncentrací ghrelinu v plazmě a FD nebo podtypem FD u dospělých. Dále se zdá pravděpodobné, že k tomu dochází vlivem ghrelinu na vyprazdňování žaludku u dospělých. Podle našich nejlepších znalostí však nebyla úloha ghrelinu v dětské FD a její vztah k motilitě žaludku u dětí dříve studována. Existuje potřeba prozkoumat možnou roli ghrelinu v jeho dvou různých formách, stejně jako jeho vztah k motilitě žaludku, u dětí s FD jako skupiny a napříč možnými podtypy, aby bylo možné lépe porozumět patofyziologii FD. Tato studie může pomoci vytvořit model mechanické dráhy pro etiologii FD, prozkoumat farmakokinetiku hormonu ghrelinu a stanovit jeho korelaci s tekutým vyprazdňováním žaludku. Pokud je navázán vztah, budoucí práce může prozkoumat potenciální terapeutickou roli agonisty ghrelinu u FD nebo specifických podtypů FD.