Grelina e svuotamento gastrico nei bambini con dispepsia funzionale (GHR)

La dispepsia funzionale (FD) è definita come la presenza di dolore o disagio persistente o ricorrente centrato nella parte superiore dell'addome senza evidenza di malattia organica che possa spiegare i sintomi.

Questo dolore o disagio non deve essere alleviato esclusivamente dalla defecazione o associato all'inizio di un cambiamento nella frequenza delle feci o nella forma delle feci.

Inizialmente, i criteri di classificazione della FD includevano 3 sottotipi: simil-ulcera, in cui il dolore è il sintomo predominante; simil-dismotilità, in cui il disagio è il sintomo predominante; e, non specificato. Nel 2006, tuttavia, i criteri sono stati rivisti dai comitati di Roma III. Negli adulti, i precedenti sottotipi di FD sono stati eliminati e sostituiti da due nuovi sottotipi: (i) sindrome da distress postprandiale (PDS), caratterizzata da pienezza postprandiale o sazietà precoce; e, (ii) sindrome del dolore epigastrico (EPS), caratterizzata da dolore epigastrico o bruciore non correlato ai pasti. Nei bambini, i sottotipi Roma II sono stati completamente eliminati. Sebbene i sottotipi Roma III siano stati applicati solo all'interno dei criteri per adulti, sembrano esserci anche associazioni significative nei bambini con FD che potrebbero supportare la loro adozione nelle successive revisioni dei criteri. Nello specifico, sia l'infiammazione (riflessa dalla densità dei mastociti) che l'ansia e la depressione auto-riferite sembrano essere associate in modo univoco alla PDS nei bambini.

La FD è un disturbo comune del tratto gastrointestinale superiore (GI), che si verifica nel 26-34% della popolazione generale. La FD è presente nell'80% dei bambini valutati per il dolore addominale cronico. La FD è meglio spiegata da un modello biopsicologico con disfunzione all'interno dell'asse cervello-intestino. Il modello suggerisce che la FD è il risultato dell'interazione tra biologico (ad esempio, infiammazione, disfunzione meccanica o sensoriale), psicologico (ad esempio, ansia, depressione, somatizzazione) e sociale (ad esempio, interazioni con genitori, insegnanti o coetanei) fattori che possono interagire tra loro. Lo svuotamento gastrico ritardato è uno dei fattori meccanici che sono stati implicati. Altri meccanismi sono l'ipersensibilità viscerale e la compromissione dell'accomodazione del fondo gastrico.

Lo svuotamento gastrico ritardato è stato dimostrato fino al 66% dei bambini con FD. La maggior parte degli studi precedenti sui bambini utilizzava la GE solida come misura per spiegare la funzione dello svuotamento pilorico. Tuttavia, i liquidi GE sono una buona misura per prevedere la funzione dell'accomodamento del fondo, l'ipersensibilità viscerale e lo svuotamento pilorico, in cui tutti questi meccanismi sono stati suggeriti nel modello fisiopatologico meccanico di FD, in particolare sottotipi di PDS. Per misurare lo svuotamento gastrico (GE), il test del respiro con acetato di 13C (ABT) ha il potenziale per sostituire la scintigrafia a base di colloide di tecnezio 99m che è il "gold standard" per misurare GE. L'ABT ha un vantaggio rispetto alla scintigrafia in quanto è un mezzo rapido, tecnicamente semplice, sicuro ed economico per valutare la GE liquida nei bambini. Come tale, può essere più facilmente utilizzato come tecnica diagnostica nella pratica clinica standard.

La motilità gastrica è principalmente regolata dai nervi autonomici estrinseci, dai neuroni intrinseci dello stomaco e dagli ormoni gastrointestinali. Si ipotizza che questi ormoni influenzino fortemente la fame e il dispendio energetico e possano essere alterati nei disturbi dispeptici che interessano la motilità gastrica. Poiché le interazioni alterate intestino-cervello possono essere alla base della generazione dei sintomi nella FD e la grelina è un importante peptide intestinale correlato all'asse intestino-cervello, le concentrazioni plasmatiche di grelina nei pazienti con FD sono state studiate in diversi studi.

La grelina è un peptide correlato alla motilina principalmente sintetizzato e rilasciato dalle cellule A-simili nello stomaco. La grelina agisce come un ligando endogeno del recettore del secretagogo dell'ormone della crescita (GHSR). I recettori della grelina sono presenti nell'ipotalamo ipofisario anteriore. Esistono due forme di grelina. La prima forma è l'acil grelina, comprendente 28 residui amminoacidici con un estere n-ottanoilico a Ser3 che è essenziale per la sua attività biologica, che agisce come un ligando endogeno del recettore secretagogo dell'ormone della crescita di tipo 1a (GHS-R1a). L'acil grelina viene facilmente e rapidamente degradata nella seconda forma, desacil grelina, o in frammenti più piccoli.

Dal punto di vista funzionale, il livello di grelina aumenta progressivamente durante il digiuno fino al picco appena prima di un pasto e scende al livello più basso circa un'ora dopo aver mangiato. Il livello di grelina ricomincia ad aumentare circa 2 ore dopo aver mangiato per raggiungere nuovamente il picco prima del pasto successivo. È stata documentata una stretta relazione tra grelina e motilità gastrica nei ratti. Negli esseri umani, è stato dimostrato che la grelina aumenta il tasso di svuotamento gastrico nei controlli sani, ma non in quelli obesi. La grelina ha un ruolo consolidato nell'aumentare l'appetito e l'assunzione di cibo. Questi elementi di prova hanno portato alla speculazione che la funzione alterata della grelina possa contribuire alla motilità gastrica disturbata e alla perdita di appetito osservata nella FD. Inoltre, si è scoperto che la somministrazione di agonisti della grelina ha un effetto stimolante sull'appetito nei pazienti con FD e gastroparesi idiopatica.

Considerando che la maggior parte dei sintomi della FD sono tipicamente correlati all'assunzione di cibo, il livello di grelina postprandiale è stato studiato in diversi studi. È stato dimostrato che il livello di grelina a digiuno, in generale, è inversamente correlato al tempo di svuotamento gastrico (cioè, una grelina a digiuno inferiore è associata a un maggiore ritardo nella GE). Tuttavia, questa relazione è interrotta nei pazienti con FD, poiché questi pazienti non dimostrano un aumento del livello di grelina a digiuno. Sebbene i risultati siano stati alquanto contrastanti, alcuni studi precedenti supportano un ruolo della grelina nella FD negli adulti. Takamori et al. hanno riferito che i livelli di desacile a digiuno e di grelina totale erano significativamente più bassi nei pazienti con FD rispetto ai controlli. Inoltre, i livelli a digiuno e postprandiali non erano significativamente diversi nella FD, rispetto a un calo significativo dal digiuno al livello postprandiale osservato nei controlli, il che suggerisce che la grelina a digiuno non aumenta come previsto durante il digiuno nei pazienti con FD. Coerentemente con questo, Lee et al. hanno mostrato che la GE ritardata è stata segnalata nella maggior parte degli adulti con FD in cui sono stati osservati livelli di grelina pre-prandiale totali anormalmente bassi. Tuttavia, la relazione tra FD e grelina può differire in base al sottotipo di FD. Shindo et al. hanno riferito che i livelli di acil grelina a digiuno erano significativamente più bassi nei pazienti adulti con PDS rispetto ai volontari sani. Inoltre, hanno dimostrato che il valore Tmax che riflette la GE nei pazienti con PDS era significativamente più alto rispetto ai volontari sani, come misurato utilizzando il breath test all'acetato di 13-C (carbonio). Questi risultati hanno suggerito che l'acil grelina è biologicamente più importante e potrebbe svolgere un ruolo nella fisiopatologia del sottotipo PDS di FD attraverso il suo effetto sullo svuotamento gastrico.

Collettivamente, studi precedenti suggeriscono una relazione tra concentrazione plasmatica di grelina e FD, o sottotipo FD, negli adulti. Inoltre, sembra probabile che ciò avvenga attraverso l'impatto della grelina sullo svuotamento gastrico negli adulti. Tuttavia, per quanto ne sappiamo, il ruolo della grelina nella FD pediatrica e la sua relazione con la motilità gastrica nei bambini non sono stati studiati in precedenza. È necessario indagare il possibile ruolo della grelina nelle sue due diverse forme, nonché la sua relazione con la motilità gastrica, nei bambini con FD come gruppo e attraverso possibili sottotipi al fine di stabilire una migliore comprensione della fisiopatologia della FD. Questo studio può aiutare a costruire un modello di percorso meccanico per l'eziologia della FD, esplorare la farmacocinetica dell'ormone grelina e stabilire la sua correlazione con lo svuotamento gastrico liquido. Se viene stabilita una relazione, il lavoro futuro può esplorare un potenziale ruolo terapeutico per l'agonista della grelina nella FD o in specifici sottotipi di FD.