Greliini ja mahalaukun tyhjennys lapsilla, joilla on toiminnallinen dyspepsia (GHR)

Funktionaalinen dyspepsia (FD) määritellään jatkuvaksi tai toistuvaksi kipuksi tai epämukavuudeksi, joka keskittyy ylävatsaan, ilman merkkejä oireiden todennäköisesti selittävästä elimellisestä sairaudesta.

Tätä kipua tai epämukavuutta ei saa lievittää yksinomaan ulostamisen avulla tai se ei saa liittyä ulosteen tiheyden tai ulosteen muodon muutokseen.

Aluksi FD-luokituskriteerit sisälsivät 3 alatyyppiä: haavaumamainen, jossa kipu on hallitseva oire; dysmotiliteetin kaltainen, jossa epämukavuus on hallitseva oire; ja määrittelemätön. Vuonna 2006 Rooma III -komiteat kuitenkin tarkistivat kriteerejä. Aikuisilla aiemmat FD-alatyypit eliminoitiin ja korvattiin kahdella uudella alatyypillä: (i) aterian jälkeinen ahdistusoireyhtymä (PDS), jolle on tunnusomaista aterian jälkeinen kylläisyys tai varhainen kylläisyys; ja (ii) epigastrinen kipuoireyhtymä (EPS), jolle on tunnusomaista ylävatsan kipu tai polttaminen, joka ei liity aterioihin. Lapsilla Rooma II -alatyypit eliminoitiin kokonaan. Vaikka Rooma III -alatyyppejä on sovellettu vain aikuisten kriteerien puitteissa, myös FD-lapsissa näyttää olevan mielekkäitä assosiaatioita, jotka voivat tukea heidän hyväksymistä kriteerien myöhemmissä tarkistuksissa. Erityisesti sekä tulehdus (jota heijastaa syöttösolutiheys) että itse raportoitu ahdistuneisuus ja masennus näyttävät liittyvän ainutlaatuisesti PDS:ään lapsilla.

FD on yleinen ylemmän maha-suolikanavan (GI) sairaus, jota esiintyy 26–34 prosentilla väestöstä. FD:tä esiintyy jopa 80 prosentilla lapsista, jotka on arvioitu kroonisen vatsakivun vuoksi. FD selittyy parhaiten biopsykologisella mallilla, jossa on toimintahäiriö aivo-suoliakselin sisällä. Malli ehdottaa, että FD on seurausta biologisen (esim. tulehdus, mekaaninen tai sensorinen toimintahäiriö), psykologisen (esim. ahdistuneisuus, masennus, somatisaatio) ja sosiaalisen (esim. vuorovaikutus vanhempien, opettajien tai ikätovereiden kanssa) välisestä vuorovaikutuksesta. tekijät, jotka voivat olla vuorovaikutteisia toistensa kanssa. Viivästynyt mahalaukun tyhjeneminen on yksi mekaanisista tekijöistä, joihin on viitattu. Muita mekanismeja ovat sisäelinten yliherkkyys ja heikentynyt mahan pohjan akkomodaatio.

Mahalaukun tyhjenemisen viivästyminen on todettu jopa 66 %:lla FD:tä sairastavista lapsista. Useimmissa aiemmissa lapsilla tehdyissä tutkimuksissa käytettiin kiinteää GE:tä mittana pylorisen tyhjentymisen toiminnan selittämiseen. Nestemäinen GE on kuitenkin hyvä mittari pohjan akkomodaatioiden, sisäelinten yliherkkyyden sekä pylorisen tyhjenemisen toiminnan ennustamiseen, jossa kaikki nämä mekanismit ehdotettiin FD-spesifisesti PDS-alatyyppien mekaanisessa patofysiologisessa mallissa. Mahalaukun tyhjenemisen (GE) mittaamiseksi 13C-asetaattihengitystesti (ABT) voi korvata 99mteknetiumkolloidipohjaisen tuiketutkimuksen, joka on GE-mittauksen "kultastandardi". ABT:llä on etu scintigrafiaan verrattuna, koska se on nopea, teknisesti yksinkertainen, turvallinen ja edullinen tapa arvioida nestemäistä GE:tä lapsilla. Sellaisenaan sitä voidaan helpommin käyttää diagnostisena tekniikkana tavanomaisessa kliinisessä käytännössä.

Mahalaukun motiliteettia säätelevät pääasiassa ulkoiset autonomiset hermot, mahalaukun sisäiset neuronit ja GI-hormonit. Oletuksena on, että nämä hormonit vaikuttavat voimakkaasti nälkään ja energiankulutukseen, ja ne voivat muuttua mahalaukun motiliteettiin vaikuttavissa dyspeptisissa häiriöissä. Koska muuttuneet suolen ja aivojen vuorovaikutukset voivat olla taustalla oireiden muodostumiselle FD:ssä ja greliini on tärkeä suoliston peptidi, joka liittyy suolen ja aivojen akseliin, greliinin plasmapitoisuuksia FD-potilailla on tutkittu useissa tutkimuksissa.

Ghreliini on motiliiniin liittyvä peptidi, jonka syntetisoivat ja vapauttavat pääasiassa mahalaukun A-kaltaiset solut. Greliini toimii kasvuhormonin eritystä lisäävän reseptorin (GHSR) endogeenisenä ligandina. Greliinireseptoreita on aivolisäkkeen etuosan hypotalamuksessa. Greliiniä on kaksi muotoa. Ensimmäinen muoto on asyyligreliini, joka sisältää 28 aminohappotähdettä ja n-oktanoyyliesteriä Ser3:ssa, joka on välttämätön sen biologiselle aktiivisuudelle, joka toimii kasvuhormonin eritystä lisäävän reseptorin tyypin 1a (GHS-R1a) endogeenisenä ligandina. Asyyligreliini hajoaa helposti ja nopeasti toiseen muotoon, desasyyligreliiniin tai pienemmiksi fragmenteiksi.

Funktionaalisesti greliinitaso nousee asteittain paaston aikana saavuttaen huippunsa juuri ennen ateriaa ja laskee alimmalle tasolleen noin tunnin kuluttua syömisestä. Greliinitaso alkaa taas nousta noin 2 tuntia syömisen jälkeen saavuttaen jälleen huippunsa ennen seuraavaa ateriaa. Greliinin ja rottien mahalaukun motiliteettien välillä on dokumentoitu läheinen yhteys. Ihmisillä on osoitettu, että greliini lisää mahalaukun tyhjenemisnopeutta terveillä, mutta ei lihavilla kontrolleilla. Ghreliinillä on vakiintunut rooli ruokahalun ja ruoan saannin lisäämisessä. Nämä todisteet ovat johtaneet spekulaatioihin, että muuttunut greliinitoiminto voi myötävaikuttaa mahalaukun motiliteettihäiriöihin ja ruokahaluttomuuteen, joka havaitaan FD:ssä. Lisäksi greliiniagonistien antamisella on havaittu olevan stimuloiva vaikutus ruokahaluun FD-potilailla ja idiopaattisessa gastropareesissa.

Koska useimmat FD:n oireet liittyvät tyypillisesti ruoan nauttimiseen, aterian jälkeistä greliinitasoa on tutkittu useissa tutkimuksissa. On osoitettu, että paastogreliinitaso on yleensä käänteisesti verrannollinen mahalaukun tyhjenemisaikaan (eli alhaisempi paastogreliini liittyy suurempaan viivästymiseen GE:ssä). Tämä suhde on kuitenkin häiriintynyt FD-potilailla, koska näillä potilailla ei ole havaittavissa paastogreliinitason nousua. Vaikka tulokset ovat olleet hieman ristiriitaisia, jotkin aiemmat tutkimukset tukevat greliinin roolia FD:ssä aikuisilla. Takamori et ai. raportoivat, että paastodesasyyli- ja kokonaisgreliinitasot olivat merkittävästi alhaisemmat FD-potilailla kuin kontrolleissa. Lisäksi paasto- ja aterian jälkeiset tasot eivät eronneet merkittävästi FD-potilailla verrattuna merkittävään pudotukseen paastosta aterian jälkeiseen tasoon, joka havaittiin kontrolleissa, mikä viittaa siihen, että paastogreliini ei nouse odotetulla tavalla paaston aikana FD-potilailla. Tämän mukaisesti Lee et ai. osoitti, että viivästynyttä GE:tä on raportoitu suurimmalla osalla FD:tä sairastavista aikuisista, joilla havaittiin epänormaalin alhainen pre-ateriaalinen greliinitaso. FD:n ja greliinin välinen suhde voi kuitenkin vaihdella FD-alatyypin mukaan. Shindo et ai. raportoivat, että paastoasyyligreliinitasot olivat merkittävästi alhaisemmat aikuisilla PDS-potilailla kuin terveillä vapaaehtoisilla. Lisäksi he osoittivat, että GE:tä heijastava Tmax-arvo PDS-potilailla oli merkittävästi korkeampi kuin terveillä vapaaehtoisilla mitattuna 13-C (hiili)asetaattihengitystestillä. Nämä tulokset viittasivat siihen, että asyyligreliini on biologisesti tärkeämpi ja sillä voi olla rooli FD:n PDS-alatyypin patofysiologiassa sen vaikutuksen kautta mahalaukun tyhjenemiseen.

Aiemmat tutkimukset viittaavat yhdessä plasman greliinipitoisuuden ja FD:n tai FD-alatyypin väliseen suhteeseen aikuisilla. Lisäksi näyttää todennäköiseltä, että tämä tapahtuu greliinin vaikutuksesta mahalaukun tyhjenemiseen aikuisilla. Kuitenkin parhaan tietomme mukaan greliinin roolia lasten FD:ssä ja sen suhdetta mahalaukun motiliteettiin ei ole aiemmin tutkittu. On tarpeen tutkia greliinin mahdollista roolia sen kahdessa eri muodossa sekä sen suhdetta mahalaukun motiliteettiin FD:tä sairastavilla lapsilla ryhmänä ja mahdollisten alatyyppien välillä, jotta saadaan parempi käsitys FD:n patofysiologiasta. Tämä tutkimus voi auttaa rakentamaan mekaanisen reittimallin FD:n etiologialle, tutkimaan greliinihormonin farmakokinetiikkaa ja määrittämään sen korrelaation nestemäisen mahalaukun tyhjentymiseen. Jos suhde syntyy, tuleva työ voi tutkia greliiniagonistin mahdollista terapeuttista roolia FD:ssä tai tietyissä FD-alatyypeissä.