Ghrelin und Magenentleerung bei Kindern mit funktioneller Dyspepsie (GHR)

Funktionelle Dyspepsie (FD) ist definiert als anhaltende oder wiederkehrende Schmerzen oder Beschwerden mit Schwerpunkt im Oberbauch ohne Anzeichen einer organischen Erkrankung, die die Symptome erklären könnte.

Diese Schmerzen oder Beschwerden dürfen nicht ausschließlich durch Defäkation gelindert werden oder mit dem Einsetzen einer Veränderung der Stuhlfrequenz oder Stuhlform einhergehen.

Anfänglich umfassten die FD-Klassifizierungskriterien 3 Subtypen: geschwürartig, bei denen Schmerz das vorherrschende Symptom ist; dysmotilitätsähnlich, bei dem Unbehagen das vorherrschende Symptom ist; und nicht näher bezeichnet. 2006 wurden die Kriterien jedoch von den Rom-III-Ausschüssen überarbeitet. Bei Erwachsenen wurden die früheren FD-Subtypen eliminiert und durch zwei neue Subtypen ersetzt: (i) postprandiales Distress-Syndrom (PDS), gekennzeichnet durch postprandiales Völlegefühl oder frühes Sättigungsgefühl; und (ii) epigastrisches Schmerzsyndrom (EPS), gekennzeichnet durch epigastrische Schmerzen oder Brennen, die nichts mit Mahlzeiten zu tun haben. Bei Kindern wurden die Rom-II-Subtypen vollständig eliminiert. Obwohl die Rom-III-Subtypen nur innerhalb der Kriterien für Erwachsene angewendet wurden, scheint es auch bei Kindern mit FD sinnvolle Assoziationen zu geben, die ihre Übernahme in späteren Überarbeitungen der Kriterien unterstützen könnten. Insbesondere scheinen sowohl Entzündungen (wiedergegeben durch die Mastzelldichte) als auch selbstberichtete Angstzustände und Depressionen in einzigartiger Weise mit PDS bei Kindern assoziiert zu sein.

FD ist eine häufige Erkrankung des oberen Gastrointestinaltrakts (GI), die bei 26 % bis 34 % der Allgemeinbevölkerung auftritt. FD ist bei bis zu 80 % der Kinder vorhanden, die auf chronische Bauchschmerzen untersucht werden. FD lässt sich am besten durch ein biopsychologisches Modell mit einer Dysfunktion innerhalb der Gehirn-Darm-Achse erklären. Das Modell legt nahe, dass FD das Ergebnis einer Interaktion zwischen biologischen (z. B. Entzündungen, mechanischen oder sensorischen Dysfunktionen), psychologischen (z. B. Angst, Depression, Somatisierung) und sozialen (z. B. Interaktionen mit Eltern, Lehrern oder Gleichaltrigen) ist. Faktoren, die miteinander interagieren können. Eine verzögerte Magenentleerung ist einer der beteiligten mechanischen Faktoren. Andere Mechanismen sind viszerale Überempfindlichkeit und beeinträchtigte Magenfundusakkommodation.

Eine verzögerte Magenentleerung wurde bei bis zu 66 % der Kinder mit FD nachgewiesen. Die meisten früheren Studien bei Kindern verwendeten festes GE als Maß zur Erklärung der Funktion der Pylorusentleerung. Flüssigkeits-GE ist jedoch ein gutes Maß, um die Funktion der Fundusakkommodation, der viszeralen Überempfindlichkeit sowie der Pylorusentleerung vorherzusagen, wobei alle diese Mechanismen im mechanischen pathophysiologischen Modell von FD, insbesondere PDS-Subtypen, vorgeschlagen wurden. Um die Magenentleerung (GE) zu messen, hat der 13C-Acetat-Atemtest (ABT) das Potenzial, die 99mTechnetium-Kolloid-basierte Szintigraphie zu ersetzen, die der „Goldstandard“ für die Messung von GE ist. ABT hat gegenüber der Szintigraphie den Vorteil, dass es sich um ein schnelles, technisch einfaches, sicheres und kostengünstiges Mittel zur Beurteilung von flüssigem GE bei Kindern handelt. Als solches kann es leichter als diagnostische Technik in der klinischen Standardpraxis eingesetzt werden.

Die Magenmotilität wird hauptsächlich durch extrinsische autonome Nerven, intrinsische Neuronen des Magens und GI-Hormone reguliert. Es wird angenommen, dass diese Hormone den Hunger und den Energieverbrauch stark beeinflussen und bei dyspeptischen Störungen, die die Magenmotilität beeinträchtigen, verändert sein können. Da veränderte Darm-Hirn-Interaktionen der Symptombildung bei FD zugrunde liegen können und Ghrelin ein wichtiges Darmpeptid im Zusammenhang mit der Darm-Hirn-Achse ist, wurden Plasmakonzentrationen von Ghrelin bei Patienten mit FD in mehreren Studien untersucht.

Ghrelin ist ein Motilin-verwandtes Peptid, das hauptsächlich von A-ähnlichen Zellen im Magen synthetisiert und freigesetzt wird. Ghrelin wirkt als endogener Ligand des Wachstumshormon-Sekretagogen-Rezeptors (GHSR). Ghrelin-Rezeptoren sind im vorderen Hypophysenhypothalamus vorhanden. Es gibt zwei Formen von Ghrelin. Die erste Form ist Acyl-Ghrelin, bestehend aus 28 Aminosäureresten mit einem n-Octanoylester an Ser3, der für seine biologische Aktivität essentiell ist und als endogener Ligand des Wachstumshormon-Sekretagogen-Rezeptors Typ 1a (GHS-R1a) wirkt. Acyl-Ghrelin wird leicht und schnell in die zweite Form, Desacyl-Ghrelin, oder kleinere Fragmente abgebaut.

Funktionell steigt der Ghrelin-Spiegel während des Fastens allmählich an, um kurz vor einer Mahlzeit seinen Höhepunkt zu erreichen, und fällt etwa eine Stunde nach dem Essen auf seinen niedrigsten Wert ab. Der Ghrelin-Spiegel beginnt wieder ungefähr 2 Stunden nach dem Essen zu steigen, um vor der nächsten Mahlzeit wieder seinen Höhepunkt zu erreichen. Bei Ratten wurde eine enge Beziehung zwischen Ghrelin und der Magenmotilität dokumentiert. Beim Menschen wurde gezeigt, dass Ghrelin die Magenentleerungsrate bei gesunden, aber nicht bei adipösen Kontrollen erhöht. Ghrelin spielt eine gut etablierte Rolle bei der Steigerung des Appetits und der Nahrungsaufnahme. Diese Beweise haben zu Spekulationen geführt, dass eine veränderte Ghrelin-Funktion zu der gestörten Magenmotilität und dem Appetitverlust beitragen könnte, die bei FD beobachtet werden. Darüber hinaus wurde festgestellt, dass die Verabreichung von Ghrelin-Agonisten eine stimulierende Wirkung auf den Appetit bei FD-Patienten und idiopathischer Gastroparese hat.

In Anbetracht der Tatsache, dass die meisten Symptome von FD typischerweise mit der Nahrungsaufnahme zusammenhängen, wurde der postprandiale Ghrelinspiegel in mehreren Studien untersucht. Es wurde gezeigt, dass der Nüchtern-Ghrelinspiegel im Allgemeinen umgekehrt mit der Magenentleerungszeit zusammenhängt (d. h. ein niedriger Nüchtern-Ghrelinspiegel ist mit einer größeren Verzögerung der GE assoziiert). Diese Beziehung ist jedoch bei FD-Patienten gestört, da diese Patienten keinen Anstieg des Nüchtern-Ghrelin-Spiegels zeigen. Obwohl die Ergebnisse etwas widersprüchlich waren, unterstützen einige frühere Studien eine Rolle für Ghrelin bei FD bei Erwachsenen. Takamoriet al. berichteten, dass die Nüchtern-Desacyl- und Gesamt-Ghrelin-Spiegel bei FD-Patienten signifikant niedriger waren als bei Kontrollen. Darüber hinaus waren die nüchternen und postprandialen Spiegel bei FD nicht signifikant unterschiedlich, verglichen mit einem signifikanten Abfall vom nüchternen zum postprandialen Spiegel, der bei den Kontrollen beobachtet wurde, was darauf hindeutet, dass das nüchterne Ghrelin während des Fastens bei FD-Patienten nicht wie erwartet ansteigt. In Übereinstimmung damit haben Lee et al. zeigten, dass bei der Mehrheit der Erwachsenen mit FD, bei denen ungewöhnlich niedrige präprandiale Ghrelin-Gesamtspiegel beobachtet wurden, eine verzögerte GE berichtet wurde. Die Beziehung zwischen FD und Ghrelin kann sich jedoch je nach FD-Subtyp unterscheiden. Shindoet al. berichteten, dass die Nüchtern-Acyl-Ghrelin-Spiegel bei erwachsenen PDS-Patienten signifikant niedriger waren als bei gesunden Probanden. Darüber hinaus zeigten sie, dass der Tmax-Wert, der GE bei PDS-Patienten widerspiegelt, signifikant höher war als bei gesunden Freiwilligen, gemessen mit dem 13-C (Kohlenstoff)-Acetat-Atemtest. Diese Ergebnisse legten nahe, dass Acyl-Ghrelin biologisch wichtiger ist und durch seine Wirkung auf die Magenentleerung eine Rolle in der Pathophysiologie des PDS-Subtyps von FD spielen könnte.

Insgesamt deuten frühere Studien auf eine Beziehung zwischen der Plasma-Ghrelin-Konzentration und FD oder dem FD-Subtyp bei Erwachsenen hin. Darüber hinaus scheint es wahrscheinlich, dass dies durch die Wirkung von Ghrelin auf die Magenentleerung bei Erwachsenen geschieht. Nach unserem besten Wissen wurde die Rolle von Ghrelin bei pädiatrischer FD und seine Beziehung zur Magenmotilität bei Kindern jedoch noch nicht untersucht. Es besteht die Notwendigkeit, die mögliche Rolle von Ghrelin in seinen beiden unterschiedlichen Formen sowie seine Beziehung zur Magenmotilität bei Kindern mit FD als Gruppe und über mögliche Subtypen hinweg zu untersuchen, um ein besseres Verständnis der Pathophysiologie von FD zu erlangen. Diese Studie kann dazu beitragen, ein mechanisches Wegmodell für die FD-Ätiologie zu erstellen, die Pharmakokinetik des Ghrelin-Hormons zu untersuchen und seine Korrelation zur flüssigen Magenentleerung herzustellen. Wenn eine Beziehung hergestellt wird, können zukünftige Arbeiten eine potenzielle therapeutische Rolle für Ghrelin-Agonisten bei FD oder bestimmten FD-Subtypen untersuchen.