Ghrelin og gastrisk tømming hos barn med funksjonell dyspepsi (GHR)

Funksjonell dyspepsi (FD) er definert som tilstedeværelsen av vedvarende eller tilbakevendende smerter eller ubehag sentrert i øvre del av magen uten tegn på organisk sykdom som sannsynligvis kan forklare symptomene.

Denne smerten eller ubehaget må ikke utelukkende lindres ved avføring eller assosieres med begynnelsen av en endring i avføringsfrekvens eller avføringsform.

Til å begynne med inkluderte FD-klassifiseringskriteriene 3 undertyper: sårlignende, der smerte er det dominerende symptomet; dysmotilitetslignende, der ubehag er det dominerende symptomet; og uspesifisert. I 2006 ble imidlertid kriteriene revidert av Roma III-komiteene. Hos voksne ble de tidligere FD-subtypene eliminert og erstattet av to nye undertyper: (i) postprandial distress syndrome (PDS), karakterisert ved postprandial fylde eller tidlig metthet; og, (ii) epigastrisk smertesyndrom (EPS), preget av epigastrisk smerte eller svie uten tilknytning til måltider. Hos barn ble Roma II-subtypene eliminert fullstendig. Selv om Roma III-subtypene kun har blitt brukt innenfor voksenkriterier, ser det også ut til å være meningsfulle assosiasjoner hos barn med FD som kan støtte deres adopsjon i senere revisjoner av kriteriene. Spesifikt ser både betennelse (reflektert av mastcelletetthet) og selvrapportert angst og depresjon ut til å være unikt assosiert med PDS hos barn.

FD er en vanlig lidelse i den øvre gastrointestinale (GI)-kanalen, som forekommer hos 26 % til 34 % av den generelle befolkningen. FD er tilstede hos så mange som 80 % av barna som blir evaluert for kroniske magesmerter. FD forklares best av en biopsykologisk modell med dysfunksjon innenfor hjerne-tarm-aksen. Modellen antyder at FD er et resultat av interaksjon mellom biologisk (f.eks. betennelse, mekanisk eller sensorisk dysfunksjon), psykologisk (f.eks. angst, depresjon, somatisering) og sosial (f.eks. interaksjoner med foreldre, lærere eller jevnaldrende) faktorer som kan være interaktive med hverandre. Forsinket gastrisk tømming er en av de mekaniske faktorene som har vært involvert. Andre mekanismer er visceral overfølsomhet og svekket gastrisk fundisk akkommodasjon.

Forsinket gastrisk tømming er vist hos opptil 66 % av barn med FD. De fleste tidligere studier på barn brukte solid GE som et mål for å forklare funksjonen til pylorustømming. Imidlertid er væsker GE et godt mål for å forutsi funksjonen til fundisk akkommodasjon, visceral overfølsomhet så vel som pylorutømming, der alle disse mekanismene ble foreslått i den mekaniske patofysiologiske modellen av FD spesifikt PDS-subtyper. For å måle gastrisk tømming (GE), har 13C-acetat pustetesten (ABT) potensial til å erstatte 99mtechnetium kolloidbasert scintigrafi som er "gullstandarden" for måling av GE. ABT har en fordel fremfor scintigrafi ved at det er en rask, teknisk enkel, sikker og rimelig måte å vurdere flytende GE hos barn. Som sådan kan det lettere brukes som en diagnostisk teknikk i standard klinisk praksis.

Gastrisk motilitet reguleres hovedsakelig av ytre autonome nerver, indre nevroner i magen og GI-hormoner. Det antas at disse hormonene sterkt påvirker sult og energiforbruk og kan endres ved dyspeptiske lidelser som påvirker gastrisk motilitet. Fordi endrede tarm-hjerne-interaksjoner kan ligge til grunn for symptomgenerering ved FD og ghrelin er et viktig tarmpeptid relatert til tarm-hjerne-aksen, har plasmakonsentrasjoner av ghrelin hos pasienter med FD blitt undersøkt i flere studier.

Ghrelin er et motilin-relatert peptid hovedsakelig syntetisert og frigjort av A-lignende celler i magen. Ghrelin fungerer som en endogen ligand av veksthormonsekretagogreseptor (GHSR). Ghrelinreseptorer er tilstede i hypofysens fremre hypothalamus. Det er to former for ghrelin. Den første formen er acylghrelin, som omfatter 28 aminosyrerester med en n-oktanoylester ved Ser3 som er essensiell for dens biologiske aktivitet, som fungerer som en endogen ligand av veksthormonsekretagogreseptor type 1a (GHS-R1a). Acylghrelin brytes enkelt og raskt ned til den andre formen, desacylghrelin eller mindre fragmenter.

Funksjonelt stiger ghrelinnivået gradvis under faste til toppen rett før et måltid og faller til det laveste nivået omtrent en time etter å ha spist. Ghrelinnivået begynner igjen å øke ca. 2 timer etter spising for å nå toppen igjen før neste måltid. Det er dokumentert et nært forhold mellom ghrelin og gastrisk motilitet hos rotter. Hos mennesker er det påvist at ghrelin øker magetømmingshastigheten hos friske, men ikke hos overvektige, kontroller. Ghrelin har en veletablert rolle i å øke appetitten og matinntaket. Disse bevisene har ført til spekulasjoner om at endret ghrelinfunksjon kan bidra til den forstyrrede magemotiliteten og appetitttapet sett i FD. Dessuten er administrering av ghrelinagonist funnet å ha stimulerende effekt på appetitten hos FD-pasienter og idiopatisk gastroparese.

Tatt i betraktning at de fleste symptomene på FD typisk er relatert til matinntak, har postprandiale ghrelinnivå blitt undersøkt i flere studier. Det har blitt vist at fastende ghrelin-nivå generelt er omvendt relatert til gastrisk tømmingstid (dvs. lavere fastende ghrelin er assosiert med større forsinkelse i GE). Imidlertid er denne relasjonen forstyrret hos FD-pasienter, da disse pasientene ikke viser en økning i fastende ghrelinnivå. Selv om resultatene har vært noe motstridende, støtter noen tidligere studier en rolle for ghrelin i FD hos voksne. Takamori et al. rapporterte at fastende desacyl- og totale ghrelinnivåer var signifikant lavere hos FD-pasienter enn hos kontroller. Videre var fastende og postprandiale nivåer ikke signifikant forskjellig i FD, sammenlignet med et signifikant fall fra fastende til postprandiale nivåer sett i kontroller, noe som tyder på at fastende ghrelin ikke øker som forventet under faste hos FD-pasienter. I samsvar med dette har Lee et al. viste at forsinket GE har blitt rapportert hos flertallet av voksne med FD der unormalt lave totale preprandiale ghrelinnivåer ble observert. Forholdet mellom FD og ghrelin kan imidlertid variere etter FD-subtype. Shindo et al. rapporterte at fastende acylghrelinnivåer var signifikant lavere hos voksne PDS-pasienter enn hos friske frivillige. Videre demonstrerte de at Tmax-verdien som reflekterte GE hos PDS-pasienter var signifikant høyere enn hos friske frivillige, målt ved bruk av 13-C (karbon) acetat pustetest. Disse resultatene antydet at acylghrelin er mer biologisk viktig og kan spille en rolle i patofysiologien til PDS-subtypen av FD gjennom dens effekt på magetømming.

Samlet antyder tidligere studier en sammenheng mellom plasmaghrelinkonsentrasjon og FD, eller FD-subtype, hos voksne. Videre virker det sannsynlig at dette skjer gjennom virkningen av ghrelin på magetømming hos voksne. Men så vidt vi vet, er rollen til ghrelin i pediatrisk FD og dens forhold til gastrisk motilitet hos barn ikke tidligere studert. Det er behov for å undersøke den mulige rollen til ghrelin i dets to forskjellige former, så vel som dets forhold til gastrisk motilitet, hos barn med FD som gruppe og på tvers av mulige undertyper for å etablere bedre forståelse av patofysiologien til FD. Denne studien kan bidra til å bygge en mekanisk banemodell for FD-etiologi, utforske farmakokinetikken til ghrelinhormonet og etablere dets korrelasjon til flytende magetømming. Hvis et forhold etableres, kan fremtidig arbeid utforske en potensiell terapeutisk rolle for ghrelin-agonist i FD eller spesifikke FD-subtyper.