Ghrelin og gastrisk tømning hos børn med funktionel dyspepsi (GHR)

Funktionel dyspepsi (FD) er defineret som tilstedeværelsen af ​​vedvarende eller tilbagevendende smerter eller ubehag centreret i den øvre del af maven uden tegn på organisk sygdom, der sandsynligvis kan forklare symptomerne.

Denne smerte eller ubehag må ikke udelukkende lindres ved afføring eller associeres med begyndelsen af ​​en ændring i afføringsfrekvens eller afføringsform.

Til at begynde med omfattede FD-klassificeringskriterierne 3 undertyper: ulcus-lignende, hvor smerte er det fremherskende symptom; dysmotilitetslignende, hvor ubehag er det fremherskende symptom; og uspecificeret. I 2006 blev kriterierne dog revideret af Rom III-komiteerne. Hos voksne blev de tidligere FD-undertyper elimineret og erstattet af to nye undertyper: (i) postprandial distress syndrome (PDS), karakteriseret ved postprandial fylde eller tidlig mæthed; og (ii) epigastrisk smertesyndrom (EPS), karakteriseret ved epigastrisk smerte eller svie uden relation til måltider. Hos børn blev Rom II-undertyperne elimineret fuldstændigt. Selvom Rom III-undertyperne kun er blevet anvendt inden for voksenkriterier, synes der også at være meningsfulde associationer hos børn med FD, som kan understøtte deres adoption i senere revisioner af kriterierne. Specifikt ser både inflammation (afspejlet af mastcelletæthed) og selvrapporteret angst og depression ud til at være unikt forbundet med PDS hos børn.

FD er en almindelig lidelse i den øvre mave-tarmkanal (GI), der forekommer hos 26% til 34% af den generelle befolkning. FD er til stede hos så mange som 80 % af børn, der bliver undersøgt for kroniske mavesmerter. FD forklares bedst med en biopsykologisk model med dysfunktion inden for hjerne-tarm-aksen. Modellen antyder, at FD er et resultat af interaktion mellem biologisk (f.eks. inflammation, mekanisk eller sensorisk dysfunktion), psykologisk (f.eks. angst, depression, somatisering) og social (f.eks. interaktioner med forældre, lærere eller jævnaldrende) faktorer, som kan være interaktive med hinanden. Forsinket gastrisk tømning er en af ​​de mekaniske faktorer, der har været impliceret. Andre mekanismer er visceral overfølsomhed og svækket gastrisk fundic akkommodation.

Forsinket gastrisk tømning er vist hos op til 66 % af børn med FD. De fleste tidligere undersøgelser af børn brugte fast GE som et mål til at forklare funktionen af ​​pylorustømning. Væsker GE er imidlertid et godt mål til at forudsige funktionen af ​​fundisk akkommodation, visceral hypersensitivitet samt pylorustømning, hvor alle disse mekanismer blev foreslået i den mekaniske patofysiologiske model af FD specifikt PDS-subtyper. For at måle gastrisk tømning (GE) har 13C-acetat breath test (ABT) potentialet til at erstatte 99mtechnetium kolloid-baseret scintigrafi, som er "guldstandarden" til måling af GE. ABT har en fordel i forhold til scintigrafi, idet det er et hurtigt, teknisk enkelt, sikkert og billigt middel til at vurdere flydende GE hos børn. Som sådan kan det lettere bruges som en diagnostisk teknik i standard klinisk praksis.

Mavemotilitet reguleres hovedsageligt af ydre autonome nerver, iboende neuroner i maven og GI-hormoner. Det antages, at disse hormoner stærkt påvirker sult og energiforbrug og kan ændres ved dyspeptiske lidelser, der påvirker gastrisk motilitet. Fordi ændrede tarm-hjerne-interaktioner kan ligge til grund for symptomgenerering ved FD, og ​​ghrelin er et vigtigt tarmpeptid relateret til tarm-hjerne-aksen, er plasmakoncentrationer af ghrelin hos patienter med FD blevet undersøgt i flere undersøgelser.

Ghrelin er et motilin-relateret peptid, der hovedsageligt syntetiseres og frigives af A-lignende celler i maven. Ghrelin fungerer som en endogen ligand af væksthormonsekretagog-receptor (GHSR). Ghrelin-receptorer er til stede i hypofysens forreste hypothalamus. Der er to former for ghrelin. Den første form er acylghrelin, der omfatter 28 aminosyrerester med en n-octanoylester ved Ser3, som er essentiel for dens biologiske aktivitet, som fungerer som en endogen ligand af væksthormonsekretagogisk receptor type 1a (GHS-R1a). Acylghrelin nedbrydes let og hurtigt til den anden form, desacylghrelin eller mindre fragmenter.

Funktionelt stiger ghrelin-niveauet gradvist under faste til toppen lige før et måltid og falder til det laveste niveau omkring en time efter at have spist. Ghrelin-niveauet begynder igen at stige cirka 2 timer efter spisning for at nå toppen igen før næste måltid. Der er dokumenteret en tæt sammenhæng mellem ghrelin og gastrisk motilitet hos rotter. Hos mennesker er det blevet påvist, at ghrelin øger mavetømningshastigheden hos raske, men ikke overvægtige, kontroller. Ghrelin har en veletableret rolle i at øge appetit og fødeindtagelse. Disse beviser har ført til spekulationer om, at ændret ghrelinfunktion kan bidrage til den forstyrrede gastriske motilitet og appetittab set i FD. Desuden har administration af ghrelinagonist vist sig at have stimulerende virkning på appetit hos FD-patienter og idiopatisk gastroparese.

I betragtning af at de fleste symptomer på FD typisk er relateret til fødeindtagelse, er postprandialt ghrelinniveau blevet undersøgt i flere undersøgelser. Det er blevet vist, at fastende ghrelin-niveau generelt er omvendt relateret til mavetømningstid (dvs. lavere fastende ghrelin er forbundet med større forsinkelse i GE). Denne relation er imidlertid forstyrret hos FD-patienter, da disse patienter ikke viser en stigning i fastende ghrelin-niveau. Selvom resultaterne har været noget modstridende, understøtter nogle tidligere undersøgelser en rolle for ghrelin i FD hos voksne. Takamori et al. rapporterede, at fastende desacyl- og totale ghrelin-niveauer var signifikant lavere hos FD-patienter end hos kontroller. Fastende og postprandiale niveauer var endvidere ikke signifikant forskellige i FD sammenlignet med et signifikant fald fra fastende til postprandiale niveauer set i kontroller, hvilket tyder på, at fastende ghrelin ikke stiger som forventet under faste hos FD-patienter. I overensstemmelse hermed har Lee et al. viste, at forsinket GE er blevet rapporteret hos størstedelen af ​​voksne med FD, hvor der blev observeret unormalt lave totale præ-prandiale ghrelinniveauer. Forholdet mellem FD og ghrelin kan dog variere efter FD-undertype. Shindo et al. rapporterede, at fastende acylghrelin-niveauer var signifikant lavere hos voksne PDS-patienter end hos raske frivillige. Yderligere demonstrerede de, at Tmax-værdien, der afspejler GE hos PDS-patienter, var signifikant højere end hos raske frivillige, målt ved hjælp af 13-C (carbon) acetat udåndingstest. Disse resultater antydede, at acylghrelin er mere biologisk vigtig og kan spille en rolle i patofysiologien af ​​PDS-subtypen af ​​FD gennem dets effekt på mavetømning.

Samlet tyder tidligere undersøgelser på en sammenhæng mellem plasmaghrelinkoncentration og FD, eller FD-subtype, hos voksne. Det forekommer endvidere sandsynligt, at dette sker gennem virkningen af ​​ghrelin på gastrisk tømning hos voksne. Men så vidt vi ved, er ghrelins rolle i pædiatrisk FD og dets relation til gastrisk motilitet hos børn ikke tidligere blevet undersøgt. Der er behov for at undersøge ghrelins mulige rolle i dets to forskellige former, såvel som dets relation til gastrisk motilitet, hos børn med FD som gruppe og på tværs af mulige undertyper for at etablere bedre forståelse af patofysiologien af ​​FD. Denne undersøgelse kan hjælpe med at opbygge en mekanisk pathway-model for FD-ætiologi, udforske farmakokinetikken af ​​ghrelinhormonet og etablere dets korrelation til flydende gastrisk tømning. Hvis et forhold etableres, kan fremtidigt arbejde udforske en potentiel terapeutisk rolle for ghrelin-agonist i FD eller specifikke FD-undertyper.