Farmakokinetika léků proti TBC u dětí koinfikovaných HIV/TB v Ghaně

Pokyny pro léčbu dětské TBC jsou z velké části odvozeny ze studií u dospělých, protože pro stanovení optimálních režimů bylo u dětí provedeno jen málo kontrolovaných studií. Standardní léčba proti TBC se skládá z kombinace isoniazidu, rifampinu, pyrazinamidu a etambutolu po dobu dvou měsíců indukční fáze, po níž následují 2 měsíce isoniazidu a rifampinu v pokračovací fázi. Plazmatické a tkáňové koncentrace každého z léčiv v kombinovaném režimu musí být optimalizovány, aby se maximalizovalo zabíjení bakterií a snížilo se riziko selhání léčby se vznikem rezistence na léčivo. Několik studií ukázalo, že maximální koncentrace těchto léků u velké části dětí jsou tak nízké, že u některých dětí existuje obava z neúčinné léčby. Tato obava vedla k nedávnému doporučení WHO ke zvýšení dávek všech léků proti TBC první linie u dětí. Pokud je nám známo, bezpečnost a farmakokinetika nových dávek nebyla studována u dětí v západní Africe. Kromě toho mohou rozdíly v absorpci, metabolismu a vylučování léčiva vystavit některé děti riziku nízkých koncentrací léčiva, když jsou všem dětem předepisovány standardní fixní dávky založené na hmotnosti. Identifikace těchto jedinců klinicky nebo pomocí genetického testování může být důležitá pro individuální dávkování. Mezi faktory, které mohou ovlivnit koncentrace léčiv a účinky léčby, patří věk, stav koinfekce HIV, stav výživy a genetické polymorfismy enzymů metabolizujících léčiva a transportérů. Zdá se, že mladší děti eliminují léky rychleji a mají nižší maximální plazmatické koncentrace ve srovnání se staršími dětmi a dospělými léčenými podobnými dávkami mg/kg. Souvislost mezi nutričním stavem a plazmatickou farmakokinetikou léků proti TBC je méně jasná, protože některé, ale ne všechny studie uvádějí významný vztah. Koinfekce HIV je důležitým faktorem, který je spojován se špatnými léčebnými odpověďmi v důsledku špatné absorpce léku.

Primárním cílem této studie je zhodnotit farmakokinetiku a snášenlivost zvýšených dávek první linie anti-TB u dětí, stejně jako faktory spojené s interindividuální variabilitou v expozici anti-TB lékům u ghanských dětí.

Dvouramenná farmakokinetická studie u dětí s aktivní TBC s koinfekcí HIV nebo bez ní bude provedena v Komfo Anokye Teaching Hospital, Kumasi, Ghana. Zapsány budou děti ve věku od 3 měsíců do 14 let, u kterých byl získán informovaný souhlas rodiče nebo opatrovníka. Kompletní anamnéza, fyzikální vyšetření a posouzení nutričního stavu budou provedeny při zápisu do následujících studijních návštěv. Relevantní údaje budou shromažďovány pomocí standardizovaných formulářů. Základní měření před zahájením léčby proti TBC budou zahrnovat kompletní krevní obraz (CBC), močovinový dusík v krvi, kreatinin, jaterní testy (LFT), stejně jako stanovení počtu buněk CD4 a hladinu plazmatické HIV-1 RNA (pokud je HIV co -infikovaný). Měření LFT se budou opakovat v týdnu 2 terapie nebo když je to klinicky indikováno k vyhodnocení toxicity léku. Všichni účastníci studie budou sledováni po 2 a 4 týdnech a poté měsíčně, aby se vyhodnotily nežádoucí účinky a klinická odpověď na terapii.

Léčba proti TBC bude zahájena okamžitě po diagnóze TBC a souběžné zahájení ART bude povoleno u koinfikovaných dětí v souladu s národními směrnicemi a doporučeními WHO. Standardní anti-TB režim sestává z denního příjmu isoniazidu, rifampinu, pyrazinamidu a ethambutolu po dobu 2 měsíců, poté rifampinu a isoniazidu denně po dobu 4 měsíců. Budou předepsány nové doporučené dávky WHO pro děti. Používají se kombinované tablety s fixní dávkou na základě hmotnosti. Děti dostanou přímo pozorovanou terapii proti TBC zdravotnickým pracovníkem v nemocnici nebo rodinným příslušníkem doma. Výsledek léčby (ukončen/vyléčen, zemřel, v selhání, přerušen, převeden) je definován podle kritérií WHO.

Farmakokinetický odběr vzorků bude proveden po 4 týdnech anti-TB terapie. Studované léky budou podávány po alespoň 2hodinovém hladovění nekojeným dětem a vzorky krve odebrané intravaskulárními katetry v časech 0, 2, 4, 6, 8 hodin po podání dávky. Skutečné časy dávkování a odběru vzorků budou přesně zaznamenány. Dávky vyzvracené < 30 minut po podání budou vyžadovat zrušení PK testování a přeplánování. Vzorky budou ihned umístěny na led a centrifugovány do 30 minut při 3000 g po dobu 10 minut při 4oC. Plazma bude skladována při -70oC až do měření koncentrací léčiva. Koncentrace léčiva budou stanoveny pomocí validované plynové chromatografie s hmotnostní spektrometrií.