Фармакокинетика противотуберкулезных препаратов у детей с коинфекцией ВИЧ/ТБ в Гане

Руководящие принципы лечения детского ТБ в значительной степени выведены из исследований у взрослых, поскольку для установления оптимальных схем лечения у детей было проведено мало контролируемых испытаний. Стандартное противотуберкулезное лечение состоит из комбинации изониазида, рифампина, пиразинамида и этамбутола в течение двух месяцев в фазе индукции, за которой следуют 2 месяца изониазида и рифампина в фазе продолжения. Концентрации каждого из препаратов в комбинированной схеме в плазме и тканях необходимо оптимизировать, чтобы максимизировать уничтожение бактерий и снизить риск неэффективности лечения при появлении лекарственной устойчивости. Несколько исследований показали, что пиковые концентрации этих препаратов у значительной части детей настолько низки, что возникает вопрос о неэффективности терапии у некоторых детей. Это беспокойство привело к недавней рекомендации ВОЗ увеличить дозировку всех противотуберкулезных препаратов первого ряда у детей. Насколько нам известно, безопасность и фармакокинетика новых дозировок у детей в Западной Африке не изучались. Кроме того, различия в абсорбции, метаболизме и выведении лекарств могут подвергать некоторых детей риску низких концентраций лекарств, когда всем детям назначают стандартные фиксированные дозы, основанные на весе. Идентификация этих людей клинически или посредством генетического тестирования может иметь важное значение для индивидуального дозирования. Факторы, которые могут влиять на концентрацию лекарственного средства и эффект лечения, включают возраст, статус коинфекции ВИЧ, состояние питания и генетический полиморфизм ферментов и транспортеров, метаболизирующих лекарственные средства. У детей младшего возраста препараты выводятся быстрее и пиковые концентрации в плазме крови ниже, чем у детей старшего возраста и взрослых, получавших аналогичные дозы в мг/кг. Связь между статусом питания и фармакокинетикой противотуберкулезных препаратов в плазме менее ясна, поскольку некоторые, но не все исследования сообщают о значительной взаимосвязи. Коинфекция ВИЧ является важным фактором, связанным с плохой реакцией на лечение в результате плохой абсорбции лекарств.

Основная цель этого исследования — оценить фармакокинетику и переносимость повышенных доз противотуберкулезных препаратов первого ряда у детей, а также факторы, связанные с индивидуальной вариабельностью воздействия противотуберкулезных препаратов у детей в Гане.

Двухгрупповое фармакокинетическое исследование у детей с активной формой туберкулеза с коинфекцией ВИЧ или без нее будет проведено в клинической больнице Комфо Анокье, Кумаси, Гана. Дети в возрасте от 3 месяцев до 14 лет, для которых было получено информированное согласие родителя или опекуна, будут зачислены. Полный медицинский анамнез, медицинский осмотр и оценка состояния питания будут проводиться при зачислении на последующие визиты в рамках исследования. Соответствующие данные будут собираться с использованием стандартных форм. Исходные измерения до начала противотуберкулезного лечения будут включать общий анализ крови (ОАК), азот мочевины крови, креатинин, функциональные пробы печени (ФП), а также определение количества клеток CD4 и уровня РНК ВИЧ-1 в плазме (при коинфекции ВИЧ). -зараженный). Измерения LFT будут повторяться на 2-й неделе терапии или по клиническим показаниям для оценки токсичности препарата. Все участники исследования будут наблюдаться через 2 и 4 недели, а затем ежемесячно для оценки нежелательных явлений и клинического ответа на терапию.

Противотуберкулезное лечение будет начато сразу после постановки диагноза ТБ, а одновременное начало АРТ будет разрешено детям с сочетанной инфекцией в соответствии с национальными рекомендациями и рекомендациями ВОЗ. Стандартная противотуберкулезная схема состоит из ежедневного приема изониазида, рифампина, пиразинамида и этамбутола в течение 2 месяцев, затем рифампина и изониазида ежедневно в течение 4 месяцев. Будут назначены новые рекомендуемые ВОЗ дозы для детей. Используются комбинированные таблетки с фиксированной дозой в зависимости от веса. Дети будут получать противотуберкулезную терапию под непосредственным наблюдением медицинского работника в больнице или члена семьи дома. Исход лечения (завершенный/излеченный, умерший, невыполненный, прекращенный, переведенный) определяется в соответствии с критериями ВОЗ.

Фармакокинетические пробы будут проводиться через 4 недели противотуберкулезной терапии. Исследуемые препараты будут вводиться детям, не находящимся на грудном вскармливании, после как минимум 2-часового голодания и образцов крови, полученных через внутрисосудистые катетеры через 0, 2, 4, 6 и 8 часов после введения дозы. Фактическое время дозирования и отбора проб будет точно записано. Дозы, вызываемые рвотой менее чем через 30 минут после приема, потребуют отмены фармакокинетического тестирования и изменения графика приема. Образцы будут немедленно помещены на лед и центрифугированы в течение 30 минут при 3000g в течение 10 минут при 4oC. Плазма будет храниться при -70oC до измерения концентрации лекарственного средства. Концентрации лекарств будут определять с помощью валидированной газовой хроматографии с масс-спектрометрией.