Anti-TB-lääkkeiden farmakokinetiikka HIV/TB-yhteisinfektion saaneilla lapsilla Ghanassa

Lapsuuksien tuberkuloosin hoitoohjeet perustuvat suurelta osin aikuisilla tehdyistä tutkimuksista, sillä lapsilla on tehty vain vähän kontrolloituja tutkimuksia optimaalisen hoito-ohjelman määrittämiseksi. Tavallinen anti-TB-hoito koostuu isoniatsidin, rifampiinin, pyratsiiniamidin ja etambutolin yhdistelmästä kahden kuukauden induktiovaiheessa, jota seuraa 2 kuukauden isoniatsidi ja rifampiini jatkovaiheessa. Kunkin yhdistelmähoidon lääkkeen plasma- ja kudospitoisuudet on optimoitava bakteerien tappamisen maksimoimiseksi ja hoidon epäonnistumisen riskin vähentämiseksi lääkeresistenssin ilmaantuessa. Useat tutkimukset ovat osoittaneet, että näiden lääkkeiden huippupitoisuudet suurella osalla lapsia ovat niin alhaiset, että joidenkin lasten hoito on tehotonta. Tämä huoli johti WHO:n äskettäiseen suositukseen lisätä kaikkien ensilinjan tuberkuloosilääkkeiden annoksia lapsille. Tietojemme mukaan uusien annosten turvallisuutta ja farmakokinetiikkaa ei ole tutkittu lapsilla Länsi-Afrikassa. Lisäksi erot lääkkeiden imeytymisessä, aineenvaihdunnassa ja erittymisessä voivat aiheuttaa joidenkin lasten alhaisten lääkepitoisuuksien riskin, kun kaikille lapsille määrätään vakiopainoon perustuvat kiinteät annokset. Näiden yksilöiden tunnistaminen kliinisesti tai geneettisen testauksen avulla voi olla tärkeää yksilöllisen annostuksen kannalta. Lääkepitoisuuksiin ja hoitovaikutuksiin mahdollisesti vaikuttavia tekijöitä ovat ikä, HIV-yhteisinfektiotilanne, ravitsemustila sekä lääkeaineenvaihdunnan entsyymien ja kuljettajien geneettiset polymorfismit. Nuoremmat lapset näyttävät eliminoivan lääkkeet nopeammin ja niillä on alhaisemmat plasman huippupitoisuudet kuin vanhemmilla lapsilla ja aikuisilla, joita hoidetaan samanlaisilla mg/kg-annoksilla. Ravitsemustilan ja tuberkuloosilääkkeiden plasman farmakokinetiikan välinen yhteys ei ole yhtä selvä, koska jotkin mutta eivät kaikki tutkimukset raportoivat merkittävästä yhteydestä. HIV-yhteisinfektio on tärkeä tekijä, joka on yhdistetty huonoihin hoitovasteisiin lääkkeiden huonon imeytymisen vuoksi.

Tämän tutkimuksen ensisijaisena tavoitteena on arvioida ensilinjan anti-TB-lääkkeiden kohonneiden annosten farmakokinetiikkaa ja siedettävyyttä lapsilla sekä tekijöitä, jotka liittyvät yksilöiden väliseen vaihteluun tuberkuloosilääkkeiden altistumisessa ghanalaisilla lapsilla.

Kaksihaarainen farmakokineettinen tutkimus lapsilla, joilla on aktiivinen tuberkuloosi HIV-yhteisinfektion kanssa tai ilman, suoritetaan Komfo Anokye Teaching Hospitalissa, Kumasissa, Ghanassa. Mukaan otetaan 3 kuukauden ja 14 vuoden ikäiset lapset, joille on saatu vanhemman tai huoltajan tietoinen suostumus. Täydellinen sairaushistoria, fyysinen tutkimus ja ravitsemustilan arviointi suoritetaan ilmoittautumisen yhteydessä seuraavilla opintokäynneillä. Asiaankuuluvat tiedot kerätään vakiolomakkeilla. Perustason mittauksiin ennen tuberkuloosihoidon aloittamista sisältyvät täydellinen verenkuva (CBC), veren ureatyppi, kreatiniini, maksan toimintakokeet (LFT) sekä CD4-solumäärän ja plasman HIV-1-RNA-tason määritys (jos -tartunnan saanut). Mittaukset LFT:t toistetaan hoidon viikolla 2 tai kun se on kliinisesti aiheellista lääkkeen toksisuuden arvioimiseksi. Kaikki tutkimuksen osallistujat seuraavat 2 ja 4 viikon välein ja sitten kuukausittain arvioidakseen haittatapahtumia ja kliinistä vastetta hoitoon.

Tuberkuloosin vastainen hoito aloitetaan välittömästi tuberkuloosin diagnoosin jälkeen ja samanaikainen aloitus ART sallitaan samanaikaisen tartunnan saaneilla lapsilla kansallisten ja WHO:n ohjeiden mukaisesti. Tavallinen anti-TB-hoito sisältää isoniatsidin, rifampiinin, pyratsiiniamidin ja etambutolin päivittäisen nauttimisen 2 kuukauden ajan, sitten rifampiinin ja isoniatsidin päivittäin 4 kuukauden ajan. Uudet WHO:n suosittelemat annokset lapsille määrätään. Käytetään painoon perustuvia kiinteäannoksisia yhdistelmätabletteja. Lapset saavat suoraan tarkkailtavaa terapiaa tuberkuloosin vastaiseen hoitoon sairaalan terveydenhuollon työntekijältä tai perheenjäseneltä kotona. Hoidon tulos (valmis/parantunut, kuollut, laiminlyönyt, keskeytetty, siirretty pois) määritellään WHO:n kriteerien mukaisesti.

Farmakokineettinen näytteenotto suoritetaan 4 viikon anti-TB-hoidon jälkeen. Tutkimuslääkkeet annetaan vähintään 2 tunnin paaston jälkeen ei-imettäville lapsille ja verinäytteitä, jotka otetaan suonensisäisten katetrien kautta 0, 2, 4, 6, 8 tunnin kuluttua annostelusta. Todelliset annostelu- ja näytteenottoajat kirjataan tarkasti. Alle 30 minuutin kuluttua annostelusta oksennetut annokset edellyttävät PK-testin peruuttamista ja aikataulun muuttamista. Näytteet asetetaan välittömästi jäille ja sentrifugoidaan 30 minuutin kuluessa 3000 g:ssä 10 minuuttia 4 oC:ssa. Plasma säilytetään -70 oC:ssa lääkeainepitoisuuksien mittaamiseen asti. Lääkepitoisuudet määritetään validoidulla kaasukromatografialla massaspektrometrialla.