Farmacocinética de medicamentos anti-tuberculose em crianças co-infectadas por HIV/TB em Gana

As diretrizes de tratamento para TB infantil são amplamente inferidas a partir de estudos em adultos, já que poucos estudos controlados foram feitos em crianças para estabelecer regimes ideais. O tratamento anti-TB padrão consiste em uma combinação de isoniazida, rifampicina, pirazinamida e etambutol por dois meses na fase de indução, seguidos por 2 meses de isoniazida e rifampicina na fase de continuação. As concentrações plasmáticas e teciduais de cada uma das drogas no regime de combinação precisam ser otimizadas para maximizar a morte bacteriana e reduzir o risco de falha do tratamento com o surgimento de resistência às drogas. Vários estudos mostraram que as concentrações máximas dessas drogas em uma grande proporção de crianças são tão baixas que existe a preocupação de terapia ineficaz em algumas crianças. Essa preocupação levou à recente recomendação da OMS de aumentar as dosagens de todos os medicamentos anti-TB de primeira linha em crianças. Até onde sabemos, a segurança e a farmacocinética das novas dosagens não foram estudadas em crianças na África Ocidental. Além disso, as diferenças na absorção, metabolismo e excreção do fármaco podem colocar algumas crianças em risco de baixas concentrações do fármaco quando as dosagens fixas baseadas no peso padrão são prescritas para todas as crianças. A identificação desses indivíduos clinicamente ou por meio de testes genéticos pode ser importante para a dosagem individualizada. Os fatores que podem influenciar as concentrações de drogas e os efeitos do tratamento incluem idade, estado de co-infecção por HIV, estado nutricional e polimorfismos genéticos de enzimas metabolizadoras e transportadores de drogas. As crianças mais novas parecem eliminar as drogas mais rapidamente e têm concentrações plasmáticas de pico mais baixas em comparação com crianças mais velhas e adultos tratados com doses semelhantes de mg/kg. A associação entre o estado nutricional e a farmacocinética plasmática dos medicamentos anti-TB é menos clara, pois alguns, mas nem todos os estudos relatam uma relação significativa. A co-infecção pelo HIV é um fator importante que tem sido associado a respostas inadequadas ao tratamento como resultado da má absorção do medicamento.

O objetivo principal deste estudo é avaliar a farmacocinética e a tolerabilidade das dosagens elevadas de anti-TB de primeira linha em crianças, bem como os fatores associados à variabilidade interindividual na exposição a medicamentos anti-TB em crianças ganenses.

Um estudo farmacocinético de dois braços em crianças com TB ativa com ou sem coinfecção por HIV será realizado no Hospital Universitário Komfo Anokye, Kumasi, Gana. Crianças com idade entre 3 meses e 14 anos, para as quais o consentimento informado dos pais ou responsável foi obtido, serão matriculadas. Um histórico médico completo, exame físico e avaliação do estado nutricional serão realizados na inscrição nas visitas de estudo subsequentes. Dados relevantes serão coletados por meio de formulários padronizados. As medições iniciais antes do início do tratamento anti-TB incluirão hemograma completo (CBC), nitrogênio ureico no sangue, creatinina, testes de função hepática (LFTs), bem como determinação da contagem de células CD4 e nível plasmático de HIV-1 RNA (se HIV co -infetado). As medições LFTs serão repetidas na semana 2 da terapia ou quando clinicamente indicado para avaliar a toxicidade do medicamento. Todos os participantes do estudo serão acompanhados em 2 e 4 semanas e depois mensalmente para avaliar os eventos adversos e a resposta clínica à terapia.

O tratamento anti-TB será iniciado imediatamente após o diagnóstico de TB e o início concomitante da TARV será permitido em crianças co-infectadas de acordo com as diretrizes nacionais e da OMS. O regime anti-TB padrão consiste na ingestão diária de isoniazida, rifampicina, pirazinamida e etambutol durante 2 meses, seguida de rifampicina e isoniazida diariamente durante 4 meses. As novas doses recomendadas pela OMS para crianças serão prescritas. São usados ​​comprimidos de combinação de dose fixa com base no peso. As crianças receberão terapia diretamente observada para o tratamento anti-TB pelo profissional de saúde no hospital ou familiar em casa. O resultado do tratamento (concluído/curado, óbito, abandono, descontinuado, transferido) é definido de acordo com os critérios da OMS.

A amostragem farmacocinética será realizada em 4 semanas de terapia anti-TB. Os medicamentos do estudo serão administrados após um jejum de pelo menos 2 horas em crianças não amamentadas e amostras de sangue obtidas por meio de cateteres intravasculares nos tempos 0, 2, 4, 6, 8 horas após a dosagem. Os tempos reais de dosagem e amostragem serão registrados com precisão. Doses vomitadas < 30 minutos após a administração exigirão o cancelamento do teste farmacocinético e o reagendamento. As amostras serão colocadas imediatamente no gelo e centrifugadas em 30 minutos a 3000g por 10 minutos a 4oC. O plasma será armazenado a - 70oC até a medição das concentrações do fármaco. As concentrações de drogas serão determinadas usando cromatografia gasosa validada com espectrometria de massa.