Farmacocinética de los medicamentos antituberculosos en niños coinfectados por el VIH y la tuberculosis en Ghana

Las pautas de tratamiento para la TB infantil se infieren en gran medida de estudios en adultos, ya que se han realizado pocos ensayos controlados en niños para establecer regímenes óptimos. El tratamiento antituberculoso estándar consiste en una combinación de isoniazida, rifampicina, pirazinamida y etambutol durante dos meses en la fase de inducción seguida de dos meses de isoniazida y rifampicina en la fase de continuación. Las concentraciones plasmáticas y tisulares de cada uno de los medicamentos en el régimen de combinación deben optimizarse para maximizar la eliminación de bacterias y reducir el riesgo de fracaso del tratamiento con la aparición de resistencia a los medicamentos. Varios estudios han demostrado que las concentraciones máximas de estos medicamentos en una gran proporción de niños son tan bajas que existe preocupación por la ineficacia de la terapia en algunos niños. Esta preocupación condujo a la reciente recomendación de la OMS de aumentar las dosis de todos los medicamentos antituberculosos de primera línea en niños. Hasta donde sabemos, la seguridad y la farmacocinética de las nuevas dosis no se han estudiado en niños en África Occidental. Además, las diferencias en la absorción, el metabolismo y la excreción del fármaco pueden poner a algunos niños en riesgo de concentraciones bajas del fármaco cuando se prescriben a todos los niños las dosis fijas estándar basadas en el peso. La identificación de estos individuos clínicamente o mediante pruebas genéticas puede ser importante para la dosificación individualizada. Los factores que pueden influir en las concentraciones del fármaco y los efectos del tratamiento incluyen la edad, el estado de coinfección por el VIH, el estado nutricional y los polimorfismos genéticos de las enzimas y transportadores que metabolizan los fármacos. Los niños más pequeños parecen eliminar los medicamentos más rápido y tienen concentraciones máximas en plasma más bajas en comparación con los niños mayores y los adultos tratados con dosis similares de mg/kg. La asociación entre el estado nutricional y la farmacocinética plasmática de los medicamentos antituberculosos es menos clara, ya que algunos pero no todos los estudios informan una relación significativa. La coinfección por el VIH es un factor importante que se ha asociado con respuestas deficientes al tratamiento como resultado de la mala absorción del fármaco.

El objetivo principal de este estudio es evaluar la farmacocinética y la tolerabilidad de las dosis elevadas del antituberculoso de primera línea en niños, así como los factores asociados con la variabilidad interindividual en la exposición a medicamentos antituberculosos en niños ghaneses.

Se realizará un estudio farmacocinético de dos brazos en niños con TB activa con o sin coinfección por VIH en el Hospital Docente Komfo Anokye, Kumasi, Ghana. Se inscribirán niños con edades comprendidas entre los 3 meses y los 14 años, para los que se haya obtenido el consentimiento informado de los padres o tutores. Se realizará un historial médico completo, un examen físico y una evaluación del estado nutricional en el momento de la inscripción en las visitas de estudio posteriores. Los datos pertinentes se recopilarán mediante formularios estandarizados. Las mediciones de referencia antes del inicio del tratamiento antituberculoso incluirán un hemograma completo (CBC), nitrógeno ureico en sangre, creatinina, pruebas de función hepática (LFT), así como la determinación del recuento de células CD4 y el nivel de ARN del VIH-1 en plasma (si es VIH co). -infectado). Las mediciones de LFT se repetirán en la semana 2 de la terapia o cuando esté clínicamente indicado para evaluar la toxicidad del fármaco. Todos los participantes del estudio realizarán un seguimiento a las 2 y 4 semanas y luego mensualmente para evaluar los eventos adversos y la respuesta clínica a la terapia.

El tratamiento antituberculoso se iniciará inmediatamente después del diagnóstico de tuberculosis y se permitirá el inicio simultáneo de TARV en niños coinfectados según las pautas nacionales y de la OMS. El régimen antituberculoso estándar consiste en la ingestión diaria de isoniazida, rifampicina, pirazinamida y etambutol durante 2 meses, luego rifampicina e isoniazida diariamente durante 4 meses. Se prescribirán las nuevas dosis recomendadas por la OMS para niños. Se utilizan tabletas de combinación de dosis fija basadas en el peso. Los niños recibirán terapia de observación directa para el tratamiento antituberculoso por parte de un trabajador de la salud en el hospital o un miembro de la familia en el hogar. El resultado del tratamiento (completado/curado, muerto, en abandono, discontinuado, transferido) se define de acuerdo con los criterios de la OMS.

El muestreo farmacocinético se realizará a las 4 semanas de terapia antituberculosa. Los medicamentos del estudio se administrarán después de un ayuno de al menos 2 horas en niños no amamantados y se obtendrán muestras de sangre a través de catéteres intravasculares a las 0, 2, 4, 6, 8 horas después de la dosificación. Los tiempos reales de dosificación y muestreo se registrarán con precisión. Las dosis vomitadas < 30 minutos después de la administración requerirán la cancelación de la prueba de PK y la reprogramación. Las muestras se colocarán inmediatamente en hielo y se centrifugarán en 30 minutos a 3000 g durante 10 minutos a 4oC. El plasma se almacenará a -70oC hasta la medición de las concentraciones del fármaco. Las concentraciones de fármacos se determinarán mediante cromatografía de gases validada con espectrometría de masas.