Farmacokinetiek van anti-tbc-medicijnen bij kinderen met hiv/tbc-co-infectie in Ghana

De richtlijnen voor de behandeling van tbc bij kinderen zijn grotendeels ontleend aan onderzoeken bij volwassenen, aangezien er maar weinig gecontroleerde onderzoeken bij kinderen zijn uitgevoerd om optimale regimes vast te stellen. De standaard antitbc-behandeling bestaat uit een combinatie van isoniazide, rifampicine, pyrazinamide en ethambutol gedurende twee maanden inductiefase gevolgd door 2 maanden isoniazide en rifampicine in de vervolgfase. De plasma- en weefselconcentraties van elk van de geneesmiddelen in het combinatieregime moeten worden geoptimaliseerd om het doden van bacteriën te maximaliseren en het risico op falen van de behandeling met het ontstaan ​​van geneesmiddelresistentie te verkleinen. Verschillende onderzoeken hebben aangetoond dat de piekconcentraties van deze geneesmiddelen bij een groot deel van de kinderen zo laag zijn dat er bij sommige kinderen bezorgdheid bestaat over ineffectieve therapie. Deze bezorgdheid leidde tot de recente aanbeveling van de WHO om de dosering van alle eerstelijns anti-tbc-geneesmiddelen bij kinderen te verhogen. Voor zover wij weten, zijn de veiligheid en farmacokinetiek van de nieuwe doseringen niet onderzocht bij kinderen in West-Afrika. Bovendien kunnen verschillen in de absorptie, het metabolisme en de uitscheiding van geneesmiddelen sommige kinderen het risico op lage geneesmiddelconcentraties opleveren wanneer de standaard op gewicht gebaseerde vaste doseringen aan alle kinderen worden voorgeschreven. Identificatie van deze individuen klinisch of door middel van genetische tests kan belangrijk zijn voor geïndividualiseerde dosering. De factoren die de medicijnconcentraties en behandelingseffecten kunnen beïnvloeden, zijn onder meer leeftijd, HIV-co-infectiestatus, voedingsstatus en genetische polymorfismen van medicijnmetaboliserende enzymen en transporters. Jongere kinderen lijken de medicijnen sneller uit te scheiden en hebben lagere plasmapiekconcentraties in vergelijking met oudere kinderen en volwassenen die met vergelijkbare mg/kg-doses worden behandeld. Het verband tussen de voedingsstatus en de plasmafarmacokinetiek van de anti-tbc-geneesmiddelen is minder duidelijk, aangezien sommige maar niet alle onderzoeken een significant verband rapporteren. Hiv-co-infectie is een belangrijke factor die in verband is gebracht met slechte behandelingsreacties als gevolg van slechte geneesmiddelabsorptie.

Het primaire doel van deze studie is het evalueren van de farmacokinetiek en verdraagbaarheid van de verhoogde doseringen van de eerstelijns anti-tbc bij kinderen, evenals factoren die verband houden met interindividuele variabiliteit in blootstelling aan anti-tbc-geneesmiddelen bij Ghanese kinderen.

Een tweearmige farmacokinetische studie bij kinderen met actieve tuberculose met of zonder hiv-co-infectie zal worden uitgevoerd in het Komfo Anokye Teaching Hospital, Kumasi, Ghana. Kinderen in de leeftijd van 3 maanden tot 14 jaar, voor wie geïnformeerde toestemming van ouder of voogd is verkregen, worden ingeschreven. Een volledige medische geschiedenis, lichamelijk onderzoek en beoordeling van de voedingsstatus zullen worden uitgevoerd bij inschrijving bij volgende studiebezoeken. Relevante gegevens zullen worden verzameld met behulp van gestandaardiseerde formulieren. Basislijnmetingen voorafgaand aan de start van de behandeling tegen tuberculose omvatten volledig bloedbeeld (CBC), bloedureumstikstof, creatinine, leverfunctietesten (LFT's), evenals bepaling van het aantal CD4-cellen en plasma HIV-1 RNA-niveau (indien HIV co -besmet). Metingen LFT's worden herhaald in week 2 van de therapie of wanneer klinisch geïndiceerd om te evalueren op geneesmiddeltoxiciteit. Alle deelnemers aan de studie zullen na 2 en 4 weken en daarna maandelijks worden gecontroleerd om bijwerkingen en de klinische respons op de therapie te beoordelen.

Anti-tbc-behandeling zal onmiddellijk na de tbc-diagnose worden gestart en gelijktijdige start van ART zal worden toegestaan ​​bij mede-geïnfecteerde kinderen volgens de nationale en WHO-richtlijnen. Het standaard anti-tbc-regime bestaat uit dagelijkse inname van isoniazide, rifampicine, pyrazinamide en ethambutol gedurende 2 maanden, daarna dagelijks rifampicine en isoniazide gedurende 4 maanden. De nieuwe door de WHO aanbevolen doses voor kinderen worden voorgeschreven. Op gewicht gebaseerde combinatietabletten met een vaste dosis worden gebruikt. Kinderen krijgen direct geobserveerde therapie voor de anti-tbc-behandeling door een gezondheidswerker in het ziekenhuis of een familielid thuis. Het resultaat van de behandeling (voltooid/genezen, overleden, in gebreke blijven, stopgezet, overgedragen) wordt bepaald volgens de criteria van de WHO.

Farmacokinetische bemonstering zal worden uitgevoerd na 4 weken anti-tbc-therapie. Onderzoeksgeneesmiddelen zullen worden toegediend na ten minste 2 uur vasten bij kinderen die geen borstvoeding hebben gekregen en bloedmonsters verkregen via intravasculaire katheters op tijdstippen 0, 2, 4, 6, 8 uur na dosering. De werkelijke tijden van doseren en bemonsteren worden nauwkeurig geregistreerd. Bij doses die < 30 minuten na toediening worden uitgebraakt, moeten de PK-tests worden geannuleerd en moet er een nieuwe afspraak worden gemaakt. De monsters worden direct op ijs geplaatst en binnen 30 minuten bij 3000g gedurende 10 minuten bij 4oC gecentrifugeerd. Plasma wordt bewaard bij -70oC tot meting van geneesmiddelconcentraties. Geneesmiddelconcentraties zullen worden bepaald met behulp van gevalideerde gaschromatografie met massaspectrometrie.