Farmakokinetyka leków przeciwgruźliczych u dzieci zakażonych HIV/TB w Ghanie

Wytyczne dotyczące leczenia gruźlicy dziecięcej są w dużej mierze wywnioskowane z badań na dorosłych, ponieważ przeprowadzono niewiele kontrolowanych badań na dzieciach w celu ustalenia optymalnych schematów leczenia. Standardowe leczenie przeciwgruźlicze składa się z połączenia izoniazydu, ryfampicyny, pirazynamidu i etambutolu przez 2 miesiące fazy indukcyjnej, a następnie przez 2 miesiące izoniazydu i ryfampicyny w fazie kontynuacji. Stężenia w osoczu i tkankach każdego z leków w schemacie skojarzonym muszą być zoptymalizowane, aby zmaksymalizować zabijanie bakterii i zmniejszyć ryzyko niepowodzenia leczenia wraz z pojawieniem się lekooporności. W kilku badaniach wykazano, że maksymalne stężenia tych leków u dużej części dzieci są tak niskie, że istnieje obawa nieskuteczności terapii u niektórych dzieci. Ta obawa doprowadziła do niedawnego zalecenia WHO, aby zwiększyć dawki wszystkich leków przeciwgruźliczych pierwszego rzutu u dzieci. Według naszej wiedzy, bezpieczeństwo i farmakokinetyka nowych dawek nie były badane u dzieci w Afryce Zachodniej. Ponadto różnice we wchłanianiu, metabolizmie i wydalaniu leku mogą narazić niektóre dzieci na ryzyko niskich stężeń leku, gdy wszystkim dzieciom przepisuje się standardowe stałe dawki oparte na masie ciała. Identyfikacja tych osób klinicznie lub za pomocą testów genetycznych może być ważna dla zindywidualizowanego dawkowania. Czynnikami, które mogą wpływać na stężenie leków i efekty leczenia, są wiek, stan koinfekcji HIV, stan odżywienia oraz polimorfizmy genetyczne enzymów i transporterów metabolizujących leki. Wydaje się, że młodsze dzieci szybciej eliminują leki i mają niższe maksymalne stężenia w osoczu w porównaniu ze starszymi dziećmi i dorosłymi leczonymi podobnymi dawkami w mg/kg. Związek między stanem odżywienia a farmakokinetyką leków przeciwgruźliczych w osoczu jest mniej wyraźny, ponieważ niektóre, ale nie wszystkie badania wskazują na istotny związek. Koinfekcja HIV jest ważnym czynnikiem związanym ze słabą odpowiedzią na leczenie w wyniku słabego wchłaniania leku.

Głównym celem tego badania jest ocena farmakokinetyki i tolerancji podwyższonych dawek leków przeciwgruźliczych pierwszego rzutu u dzieci, a także czynników związanych z międzyosobniczą zmiennością ekspozycji na leki przeciwgruźlicze u dzieci z Ghany.

Dwuramienne badanie farmakokinetyczne u dzieci z aktywną gruźlicą z koinfekcją HIV lub bez niej zostanie przeprowadzone w Szpitalu Klinicznym Komfo Anokye w Kumasi w Ghanie. Dzieci w wieku od 3 miesięcy do 14 lat, w przypadku których uzyskano świadomą zgodę rodzica lub opiekuna, zostaną zapisane. Pełna historia medyczna, badanie fizykalne i ocena stanu odżywienia zostaną przeprowadzone podczas rejestracji podczas kolejnych wizyt w ramach badania. Odpowiednie dane będą gromadzone przy użyciu standardowych formularzy. Pomiary wyjściowe przed rozpoczęciem leczenia przeciwgruźliczego będą obejmować pełną morfologię krwi (CBC), azot mocznikowy we krwi, kreatyninę, testy czynnościowe wątroby (LFT), a także oznaczenie liczby komórek CD4 i poziomu RNA HIV-1 w osoczu (jeśli -zainfekowany). Pomiary LFT zostaną powtórzone w 2. tygodniu terapii lub w przypadku wskazań klinicznych w celu oceny toksyczności leku. Wszyscy uczestnicy badania będą obserwowani po 2 i 4 tygodniach, a następnie co miesiąc, aby ocenić zdarzenia niepożądane i odpowiedź kliniczną na terapię.

Leczenie przeciwgruźlicze zostanie rozpoczęte natychmiast po rozpoznaniu gruźlicy, a jednoczesne rozpoczęcie ART będzie dozwolone u współzarażonych dzieci zgodnie z wytycznymi krajowymi i WHO. Standardowy schemat leczenia gruźlicy obejmuje codzienne przyjmowanie izoniazydu, ryfampicyny, pirazynamidu i etambutolu przez 2 miesiące, a następnie ryfampicyny i izoniazydu codziennie przez 4 miesiące. Zostaną przepisane nowe dawki zalecane przez WHO dla dzieci. Stosowane są tabletki złożone o ustalonej dawce w zależności od masy ciała. Dzieci otrzymają bezpośrednio obserwowaną terapię przeciwgruźliczą przez pracownika służby zdrowia w szpitalu lub członka rodziny w domu. Wynik leczenia (zakończone/wyleczone, zmarłe, niewypłacalne, przerwane, przeniesione) jest definiowane zgodnie z kryteriami WHO.

Pobieranie próbek farmakokinetycznych zostanie przeprowadzone po 4 tygodniach terapii przeciwgruźliczej. Badane leki zostaną podane dzieciom niekarmionym piersią po co najmniej 2-godzinnym poście, a próbki krwi pobrane przez cewnik wewnątrznaczyniowy w czasie 0, 2, 4, 6, 8 godzin po podaniu. Rzeczywiste czasy dozowania i pobierania próbek będą dokładnie rejestrowane. Dawki zwymiotowane < 30 minut po podaniu będą wymagały anulowania badań farmakokinetycznych i zmiany terminu. Próbki zostaną natychmiast umieszczone na lodzie i odwirowane w ciągu 30 minut przy 3000 g przez 10 minut w temperaturze 4oC. Osocze będzie przechowywane w temperaturze -70oC do czasu pomiaru stężeń leku. Stężenia leków będą oznaczane za pomocą zwalidowanej chromatografii gazowej ze spektrometrią mas.