Pharmacocinétique des médicaments antituberculeux chez les enfants co-infectés par le VIH et la tuberculose au Ghana

Les directives de traitement de la tuberculose infantile sont largement déduites d'études chez l'adulte, car peu d'essais contrôlés ont été réalisés chez l'enfant pour établir des schémas thérapeutiques optimaux. Le traitement antituberculeux standard consiste en une association d'isoniazide, de rifampine, de pyrazinamide et d'éthambutol pendant deux mois en phase d'induction suivie de 2 mois d'isoniazide et de rifampine en phase de continuation. Les concentrations plasmatiques et tissulaires de chacun des médicaments dans le régime combiné doivent être optimisées pour maximiser la destruction bactérienne et réduire le risque d'échec du traitement avec l'émergence d'une résistance aux médicaments. Plusieurs études ont montré que les concentrations maximales de ces médicaments chez une grande proportion d'enfants sont si faibles qu'il existe un risque de thérapie inefficace chez certains enfants. Cette préoccupation a conduit à la récente recommandation de l'OMS d'augmenter les doses de tous les médicaments antituberculeux de première intention chez les enfants. A notre connaissance, la sécurité et la pharmacocinétique des nouveaux dosages n'ont pas été étudiées chez les enfants en Afrique de l'Ouest. De plus, les différences d'absorption, de métabolisme et d'excrétion des médicaments peuvent exposer certains enfants à un risque de faibles concentrations de médicaments lorsque les doses fixes standard basées sur le poids sont prescrites à tous les enfants. L'identification de ces personnes cliniquement ou par des tests génétiques peut être importante pour une posologie individualisée. Les facteurs qui peuvent influer sur les concentrations de médicaments et les effets du traitement comprennent l'âge, le statut de co-infection par le VIH, l'état nutritionnel et les polymorphismes génétiques des enzymes et des transporteurs métabolisant les médicaments. Les enfants plus jeunes semblent éliminer les médicaments plus rapidement et ont des concentrations plasmatiques maximales inférieures à celles des enfants plus âgés et des adultes traités avec des doses similaires en mg/kg. L'association entre l'état nutritionnel et la pharmacocinétique plasmatique des médicaments antituberculeux est moins claire, car certaines études, mais pas toutes, font état d'une relation significative. La co-infection par le VIH est un facteur important qui a été associé à de mauvaises réponses au traitement en raison d'une mauvaise absorption des médicaments.

L'objectif principal de cette étude est d'évaluer la pharmacocinétique et la tolérabilité des doses élevées d'antituberculeux de première ligne chez les enfants, ainsi que les facteurs associés à la variabilité interindividuelle de l'exposition aux médicaments antituberculeux chez les enfants ghanéens.

Une étude pharmacocinétique à deux bras chez des enfants atteints de tuberculose active avec ou sans co-infection par le VIH sera réalisée à l'hôpital universitaire Komfo Anokye, à Kumasi, au Ghana. Les enfants âgés de 3 mois à 14 ans, pour lesquels le consentement éclairé du parent ou du tuteur a été obtenu, seront inscrits. Un historique médical complet, un examen physique et une évaluation de l'état nutritionnel seront effectués lors de l'inscription lors des visites d'étude ultérieures. Les données pertinentes seront collectées à l'aide de formulaires standardisés. Les mesures de base avant le début du traitement antituberculeux comprendront une numération globulaire complète (FSC), de l'azote uréique sanguin, de la créatinine, des tests de la fonction hépatique (LFT), ainsi que la détermination du nombre de cellules CD4 et le taux plasmatique d'ARN du VIH-1 (si le VIH co -infecté). Les mesures LFT seront répétées à la semaine 2 du traitement ou lorsqu'elles sont cliniquement indiquées pour évaluer la toxicité des médicaments. Tous les participants à l'étude seront suivis à 2 et 4 semaines, puis mensuellement pour évaluer les événements indésirables et la réponse clinique au traitement.

Le traitement antituberculeux sera initié immédiatement après le diagnostic de la tuberculose et l'initiation simultanée du TAR sera autorisée chez les enfants co-infectés conformément aux directives nationales et de l'OMS. Le traitement antituberculeux standard consiste en l'ingestion quotidienne d'isoniazide, de rifampicine, de pyrazinamide et d'éthambutol pendant 2 mois, puis de rifampicine et d'isoniazide quotidiennement pendant 4 mois. Les nouvelles doses recommandées par l'OMS pour les enfants seront prescrites. Des comprimés combinés à dose fixe basés sur le poids sont utilisés. Les enfants recevront une thérapie sous observation directe pour le traitement antituberculeux par un agent de santé à l'hôpital ou un membre de la famille à la maison. Le résultat du traitement (terminé/guéri, décédé, abandonné, interrompu, transféré) est défini selon les critères de l'OMS.

L'échantillonnage pharmacocinétique sera effectué à 4 semaines de traitement antituberculeux. Les médicaments à l'étude seront administrés après un jeûne d'au moins 2 heures chez les enfants non allaités et des échantillons de sang obtenus par cathéters intravasculaires aux temps 0, 2, 4, 6, 8 heures après l'administration. Les heures réelles de dosage et d'échantillonnage seront enregistrées avec précision. Les doses vomi < 30 minutes après l'administration nécessiteront l'annulation des tests pharmacocinétiques et une reprogrammation. Les échantillons seront placés immédiatement sur de la glace et centrifugés dans les 30 minutes à 3000g pendant 10 minutes à 4oC. Le plasma sera stocké à - 70oC jusqu'à la mesure des concentrations de médicament. Les concentrations de médicaments seront déterminées à l'aide d'une chromatographie en phase gazeuse validée avec spectrométrie de masse.