Farmakokinetik af anti-TB-lægemidler i HIV/TB co-inficerede børn i Ghana

Retningslinjerne for behandling af børne-TB er i vid udstrækning udledt af undersøgelser hos voksne, da få kontrollerede forsøg er blevet udført med børn for at etablere optimale regimer. Standard anti-TB-behandlingen består af en kombination af isoniazid, rifampin, pyrazinamid og ethambutol i to måneders induktionsfase efterfulgt af 2 måneders isoniazid og rifampin i fortsættelsesfasen. Plasma- og vævskoncentrationerne af hvert af lægemidlerne i kombinationsregimet skal optimeres for at maksimere bakteriedræbning og reducere risikoen for behandlingssvigt med fremkomst af lægemiddelresistens. Adskillige undersøgelser har vist, at de maksimale koncentrationer af disse lægemidler i en stor del af børn er så lave, at der er bekymring for ineffektiv behandling hos nogle børn. Denne bekymring førte til den nylige anbefaling fra WHO om at øge doseringerne af alle første-line anti-TB-lægemidler til børn. Så vidt vi ved, er sikkerheden og farmakokinetikken af ​​de nye doseringer ikke blevet undersøgt hos børn i Vestafrika. Derudover kan forskelle i lægemiddelabsorption, metabolisme og udskillelse sætte nogle børn i risiko for lave lægemiddelkoncentrationer, når standardvægtbaserede faste doseringer ordineres til alle børn. Identifikation af disse individer klinisk eller gennem genetisk testning kan være vigtig for individualiseret dosering. De faktorer, der kan påvirke lægemiddelkoncentrationer og behandlingseffekter, omfatter alder, HIV-saminfektionsstatus, ernæringsstatus og genetiske polymorfismer af lægemiddelmetaboliserende enzymer og transportere. Yngre børn ser ud til at eliminere lægemidlerne hurtigere og har lavere plasmapeak-koncentrationer sammenlignet med ældre børn og voksne behandlet med lignende mg/kg doser. Sammenhængen mellem ernæringsstatus og plasmafarmakokinetikken af ​​anti-TB-lægemidlerne er mindre klar, da nogle, men ikke alle undersøgelser rapporterer en signifikant sammenhæng. HIV-saminfektion er en vigtig faktor, der har været forbundet med dårlige behandlingsresponser som følge af dårlig lægemiddelabsorption.

Det primære formål med denne undersøgelse er at evaluere farmakokinetikken og tolerabiliteten af ​​de forhøjede doser af førstelinje-anti-TB hos børn, såvel som faktorer forbundet med inter-individuel variabilitet i eksponering for anti-TB-lægemidler hos ghanesiske børn.

En to-arms farmakokinetisk undersøgelse af børn med aktiv tuberkulose med eller uden HIV co-infektion vil blive udført på Komfo Anokye Teaching Hospital, Kumasi, Ghana. Børn i alderen mellem 3 måneder og 14 år, for hvilke der er indhentet informeret samtykke fra forældre eller værge, vil blive tilmeldt. En komplet sygehistorie, fysisk undersøgelse og ernæringsstatusvurdering vil blive udført ved indskrivning ved efterfølgende studiebesøg. Relevante data vil blive indsamlet ved hjælp af standardiserede formularer. Baseline-målinger forud for påbegyndelse af anti-TB-behandling vil omfatte fuldstændig blodtælling (CBC), blodurinstofnitrogen, kreatinin, leverfunktionstests (LFT'er) samt bestemmelse af CD4-celletal og plasma HIV-1 RNA-niveau (hvis HIV co). -inficeret). Målinger LFT'er vil blive gentaget i uge 2 af behandlingen, eller når det er klinisk indiceret for at evaluere for lægemiddeltoksicitet. Alle undersøgelsesdeltagere vil følge op efter 2 og 4 uger og derefter månedligt for at vurdere bivirkninger og klinisk respons på behandlingen.

Anti-TB-behandling vil blive påbegyndt umiddelbart efter TB-diagnose, og samtidig påbegyndelse af ART vil være tilladt hos co-inficerede børn i henhold til nationale og WHO-retningslinjer. Standard anti-TB-kuren består af daglig indtagelse af isoniazid, rifampin, pyrazinamid og ethambutol i 2 måneder, derefter rifampin og isoniazid dagligt i 4 måneder. De nye WHO anbefalede doser til børn vil blive ordineret. Vægtbaserede fastdosis kombinationstabletter anvendes. Børn vil modtage direkte observeret terapi til anti-TB-behandling af sundhedspersonale på hospitalet eller familiemedlem derhjemme. Behandlingsresultat (afsluttet/helbredt, død, misligholdt, afbrudt, overført ud) er defineret i henhold til WHO-kriterier.

Farmakokinetisk prøveudtagning vil blive udført efter 4 ugers anti-TB-terapi. Studielægemidler vil blive indgivet efter mindst 2 timers faste til ikke-ammede børn og blodprøver opnået gennem intravaskulære katetre på tidspunkterne 0, 2, 4, 6, 8 timer efter dosering. Faktiske tidspunkter for dosering og prøveudtagning vil blive registreret nøjagtigt. Doser, der kastes op < 30 minutter efter dosering, vil kræve annullering af PK-test og omlægning af tidsplanen. Prøverne anbringes straks på is og centrifugeres inden for 30 minutter ved 3000 g i 10 minutter ved 4oC. Plasma vil blive opbevaret ved -70oC indtil måling af lægemiddelkoncentrationer. Lægemiddelkoncentrationer vil blive bestemt ved hjælp af valideret gaskromatografi med massespektrometri.