Pharmakokinetik von Anti-TB-Medikamenten bei HIV/TB-koinfizierten Kindern in Ghana

Die Behandlungsrichtlinien für Tuberkulose im Kindesalter basieren größtenteils auf Studien mit Erwachsenen, da nur wenige kontrollierte Studien mit Kindern durchgeführt wurden, um optimale Behandlungspläne festzulegen. Die Standardbehandlung gegen Tuberkulose besteht aus einer Kombination von Isoniazid, Rifampin, Pyrazinamid und Ethambutol für zwei Monate in der Induktionsphase, gefolgt von zwei Monaten Isoniazid und Rifampin in der Fortsetzungsphase. Die Plasma- und Gewebekonzentrationen jedes Arzneimittels in der Kombinationstherapie müssen optimiert werden, um die Abtötung von Bakterien zu maximieren und das Risiko eines Behandlungsversagens mit der Entstehung von Arzneimittelresistenzen zu verringern. Mehrere Studien haben gezeigt, dass die Spitzenkonzentrationen dieser Medikamente bei einem Großteil der Kinder so niedrig sind, dass bei manchen Kindern die Befürchtung besteht, dass die Therapie unwirksam ist. Diese Besorgnis führte zu der jüngsten Empfehlung der WHO, die Dosierungen aller Erstlinienmedikamente gegen Tuberkulose bei Kindern zu erhöhen. Nach unserem Kenntnisstand wurden die Sicherheit und Pharmakokinetik der neuen Dosierungen bei Kindern in Westafrika nicht untersucht. Darüber hinaus können Unterschiede in der Arzneimittelabsorption, dem Metabolismus und der Ausscheidung bei einigen Kindern das Risiko niedriger Arzneimittelkonzentrationen erhöhen, wenn allen Kindern die standardmäßigen, gewichtsbasierten Festdosierungen verschrieben werden. Die Identifizierung dieser Personen klinisch oder durch Gentests kann für eine individuelle Dosierung wichtig sein. Zu den Faktoren, die die Arzneimittelkonzentrationen und Behandlungseffekte beeinflussen können, gehören das Alter, der HIV-Koinfektionsstatus, der Ernährungszustand und genetische Polymorphismen von Enzymen und Transportern, die Arzneimittel metabolisieren. Jüngere Kinder scheinen die Medikamente schneller auszuscheiden und haben niedrigere Plasmaspitzenkonzentrationen im Vergleich zu älteren Kindern und Erwachsenen, die mit ähnlichen mg/kg-Dosen behandelt werden. Der Zusammenhang zwischen dem Ernährungszustand und der Plasmapharmakokinetik der Anti-TB-Medikamente ist weniger klar, da einige, aber nicht alle Studien einen signifikanten Zusammenhang berichten. Eine HIV-Koinfektion ist ein wichtiger Faktor, der aufgrund einer schlechten Arzneimittelabsorption mit einem schlechten Ansprechen auf die Behandlung in Verbindung gebracht wird.

Das Hauptziel dieser Studie ist die Bewertung der Pharmakokinetik und Verträglichkeit der erhöhten Dosierungen des Erstlinien-Anti-TB bei Kindern sowie von Faktoren, die mit der interindividuellen Variabilität der Exposition gegenüber Anti-TB-Medikamenten bei ghanaischen Kindern verbunden sind.

Am Komfo Anokye Teaching Hospital in Kumasi, Ghana, wird eine zweiarmige pharmakokinetische Studie an Kindern mit aktiver Tuberkulose mit oder ohne HIV-Koinfektion durchgeführt. Eingeschrieben werden Kinder im Alter zwischen 3 Monaten und 14 Jahren, für die die Einverständniserklärung der Eltern oder Erziehungsberechtigten eingeholt wurde. Eine vollständige Anamnese, eine körperliche Untersuchung und eine Beurteilung des Ernährungszustands werden bei der Einschreibung bei nachfolgenden Studienbesuchen durchgeführt. Relevante Daten werden mithilfe standardisierter Formulare erhoben. Zu den Basismessungen vor Beginn der Anti-TB-Behandlung gehören ein großes Blutbild (CBC), Blut-Harnstoff-Stickstoff, Kreatinin, Leberfunktionstests (LFTs) sowie die Bestimmung der CD4-Zellzahl und des Plasma-HIV-1-RNA-Spiegels (falls HIV-positiv ist). -infiziert). Die LFT-Messungen werden in Woche 2 der Therapie oder bei klinischer Indikation zur Beurteilung der Arzneimitteltoxizität wiederholt. Alle Studienteilnehmer werden nach 2 und 4 Wochen und dann monatlich nachuntersucht, um unerwünschte Ereignisse und das klinische Ansprechen auf die Therapie zu beurteilen.

Die Anti-TB-Behandlung wird unmittelbar nach der Tuberkulose-Diagnose eingeleitet und die gleichzeitige Einleitung einer ART ist bei koinfizierten Kindern gemäß den nationalen und WHO-Richtlinien zulässig. Das Standard-Anti-TB-Regime besteht aus der täglichen Einnahme von Isoniazid, Rifampin, Pyrazinamid und Ethambutol über einen Zeitraum von 2 Monaten und anschließender täglicher Einnahme von Rifampin und Isoniazid über einen Zeitraum von 4 Monaten. Es werden die neuen von der WHO empfohlenen Dosen für Kinder verschrieben. Es werden gewichtsabhängige Fixdosis-Kombinationstabletten verwendet. Kinder erhalten eine direkt beobachtete Therapie zur Anti-TB-Behandlung durch medizinisches Fachpersonal im Krankenhaus oder durch Familienangehörige zu Hause. Das Behandlungsergebnis (abgeschlossen/geheilt, gestorben, ausgefallen, abgebrochen, ausgelagert) wird nach WHO-Kriterien definiert.

Die pharmakokinetische Probenahme wird nach 4 Wochen der Anti-TB-Therapie durchgeführt. Studienmedikamente werden nach mindestens zweistündigem Fasten bei nicht gestillten Kindern verabreicht und Blutproben werden über intravaskuläre Katheter zu den Zeitpunkten 0, 2, 4, 6, 8 Stunden nach der Dosierung entnommen. Die tatsächlichen Dosierungs- und Probenahmezeiten werden genau aufgezeichnet. Erbrochene Dosen < 30 Minuten nach der Einnahme erfordern einen Abbruch des PK-Tests und einen neuen Termin. Die Proben werden sofort auf Eis gelegt und innerhalb von 30 Minuten bei 3000 g für 10 Minuten bei 4 °C zentrifugiert. Das Plasma wird bis zur Messung der Arzneimittelkonzentrationen bei -70 °C gelagert. Die Arzneimittelkonzentrationen werden mittels validierter Gaschromatographie mit Massenspektrometrie bestimmt.