Farmakokinetikk av anti-TB-legemidler i HIV/TB co-infiserte barn i Ghana

Behandlingsretningslinjene for barndoms TB er i stor grad utledet fra studier på voksne, ettersom få kontrollerte studier har blitt gjort på barn for å etablere optimale regimer. Standard anti-TB-behandling består av en kombinasjon av isoniazid, rifampin, pyrazinamid og etambutol i to måneders induksjonsfase etterfulgt av 2 måneder med isoniazid og rifampin i fortsettelsesfasen. Plasma- og vevskonsentrasjonene til hvert av legemidlene i kombinasjonsregimet må optimaliseres for å maksimere bakteriedrepning og redusere risikoen for behandlingssvikt med fremvekst av medikamentresistens. Flere studier har vist at toppkonsentrasjonene av disse medikamentene hos en stor andel barn er så lave at det er bekymring for ineffektiv behandling hos noen barn. Denne bekymringen førte til den nylige anbefalingen fra WHO om å øke dosene av alle førstelinjemedisiner mot tuberkulose hos barn. Så vidt vi vet er sikkerheten og farmakokinetikken til de nye doseringene ikke studert hos barn i Vest-Afrika. I tillegg kan forskjeller i legemiddelabsorpsjon, metabolisme og utskillelse sette noen barn i fare for lave legemiddelkonsentrasjoner når standard vektbaserte faste doser foreskrives til alle barn. Identifisering av disse individene klinisk eller gjennom genetisk testing kan være viktig for individualisert dosering. Faktorene som kan påvirke legemiddelkonsentrasjoner og behandlingseffekter inkluderer alder, HIV-saminfeksjonsstatus, ernæringsstatus og genetiske polymorfismer av legemiddelmetaboliserende enzymer og transportører. Yngre barn ser ut til å eliminere legemidlene raskere og har lavere maksimale plasmakonsentrasjoner sammenlignet med eldre barn og voksne behandlet med tilsvarende mg/kg doser. Sammenhengen mellom ernæringsstatus og plasmafarmakokinetikken til anti-TB-legemidlene er mindre klar, ettersom noen, men ikke alle, studier rapporterer en signifikant sammenheng. HIV-saminfeksjon er en viktig faktor som har vært assosiert med dårlig behandlingsrespons som følge av dårlig legemiddelabsorpsjon.

Hovedmålet med denne studien er å evaluere farmakokinetikken og tolerabiliteten til de forhøyede dosene av førstelinje-anti-TB hos barn, samt faktorer assosiert med interindividuell variasjon i eksponering for anti-TB-medisiner hos ghanesiske barn.

En to-arms farmakokinetisk studie på barn med aktiv tuberkulose med eller uten HIV-kombinasjon vil bli utført ved Komfo Anokye Teaching Hospital, Kumasi, Ghana. Barn i alderen 3 måneder til 14 år, som det er innhentet informert samtykke for fra foreldre eller foresatte, vil bli registrert. En fullstendig sykehistorie, fysisk undersøkelse og ernæringsstatusvurdering vil bli utført ved påmelding ved påfølgende studiebesøk. Relevante data vil bli samlet inn ved hjelp av standardiserte skjemaer. Baseline-målinger før oppstart av anti-TB-behandling vil inkludere fullstendig blodtelling (CBC), blodureanitrogen, kreatinin, leverfunksjonstester (LFT), samt bestemmelse av CD4-celletall og plasma HIV-1 RNA-nivå (hvis HIV co- -smittet). Målinger LFT-er vil bli gjentatt ved uke 2 av behandlingen eller når det er klinisk indisert for å evaluere medikamenttoksisitet. Alle studiedeltakerne vil følge opp etter 2 og 4 uker og deretter månedlig for å vurdere bivirkninger og klinisk respons på terapi.

Anti-TB-behandling vil bli initiert umiddelbart etter TB-diagnose og samtidig initiering ART vil være tillatt hos samtidig-infiserte barn i henhold til nasjonale og WHOs retningslinjer. Standard anti-TB-kuren består av daglig inntak av isoniazid, rifampin, pyrazinamid og etambutol i 2 måneder, deretter rifampin og isoniazid daglig i 4 måneder. De nye WHO anbefalte dosene for barn vil bli foreskrevet. Det brukes vektbaserte kombinasjonstabletter med fast dose. Barn vil motta direkte observert terapi for anti-TB-behandling av helsepersonell på sykehuset eller familiemedlem hjemme. Behandlingsresultatet (fullført/helbredt, død, misligholdt, avbrutt, overført) er definert i henhold til WHOs kriterier.

Farmakokinetisk prøvetaking vil bli utført etter 4 ukers anti-TB-behandling. Studiemedikamenter vil bli administrert etter minst 2 timers faste til barn som ikke ammes og blodprøver tatt gjennom intravaskulære katetre til tider 0, 2, 4, 6, 8 timer etter dosering. Faktiske tidspunkter for dosering og prøvetaking vil bli nøyaktig registrert. Doser som kastes opp < 30 minutter etter dosering vil kreve kansellering av PK-testing og omlegging. Prøvene legges umiddelbart på is og sentrifugeres innen 30 minutter ved 3000g i 10 minutter ved 4oC. Plasma vil bli lagret ved -70oC frem til måling av legemiddelkonsentrasjoner. Legemiddelkonsentrasjoner vil bli bestemt ved bruk av validert gasskromatografi med massespektrometri.