Fáze I studie ipilimumabu v kombinaci s radiační terapií celého mozku nebo radiochirurgií pro melanom

Kritéria pro zařazení:

1. Věk pacienta je >= 18 let
2. Pacient má výkonnostní stav Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0 nebo 1.
3. Schopnost poskytnout písemný informovaný souhlas získaný před účastí ve studii a všemi souvisejícími prováděnými postupy

4. Pacienti musí splňovat následující laboratorní kritéria:

   • WBC >= 2000/ul
   • ANC >= 1000/ul
   • Krevní destičky >= 75 x 10^3/ul
   • Hemoglobin >= 9 g/dl (>= 80 g/l; lze podat transfuzi)
   • AST/ALT <= 2,5 x ULN u pacientů bez jaterních metastáz
   • AST/ALT <= 5krát pro jaterní metastázy
   • Bilirubin <= 2,0 x ULN, (kromě pacientů s Gilbertovým syndromem, kteří musí mít celkový bilirubin nižší než 3,0 mg/dl)
   • Sérový kreatinin <= 2,0 x ULN nebo 24hodinová clearance kreatininu >= 50 ml/min
   • Celkový sérový vápník (upravený na sérový albumin) nebo ionizovaný vápník >= dolní hranice normálu (LLN)
   • Sérový draslík >= LLN
   • Sodík v séru >= LLN
   • Sérový albumin >= LLN nebo 3 g/dl
   • Mohou být zařazeni pacienti s jakoukoli zvýšenou alkalickou fosfatázou v důsledku kostních metastáz
5. Žádná aktivní nebo chronická infekce HIV, hepatitida B nebo hepatitida C.
6. Klinicky euthyroidní. Poznámka: Pacienti mohou dostávat doplňky hormonů štítné žlázy k léčbě základní hypotyreózy.

7. Ženy ve fertilním věku (WOCBP) musí používat vhodnou metodu antikoncepce, aby se zabránilo otěhotnění po celou dobu studie a po dobu až 26 týdnů po poslední dávce hodnoceného přípravku, a to takovým způsobem, aby se minimalizovalo riziko otěhotnění. WOCBP zahrnuje jakoukoli ženu, která prodělala menarché a která neprodělala úspěšnou chirurgickou sterilizaci (hysterektomii, bilaterální tubární ligaci nebo bilaterální ooforektomii) nebo není postmenopauzální. Postmenopauza je definována jako:

   • Amenorea >= 12 po sobě jdoucích měsíců bez jiné příčiny, popř
   • U žen s nepravidelnou menstruací a užívajících hormonální substituční terapii (HRT) je zdokumentovaná hladina folikuly stimulujícího hormonu (FSH) v séru >= 35 mIU/ml.
   • Ženy, které používají perorální antikoncepci, jinou hormonální antikoncepci (vaginální přípravky, kožní náplasti nebo implantované či injekční přípravky) nebo mechanické přípravky, jako je nitroděložní tělísko nebo bariérové ​​metody (bránice, kondomy, spermicidy) k zabránění otěhotnění, nebo praktikují abstinenci nebo pokud je jejich partner sterilní (např. vazektomie), měli by být považováni za osoby, které mohou otěhotnět.
   • WOCBP musí mít negativní těhotenský test v séru nebo moči (minimální citlivost 25 IU/L nebo ekvivalentní jednotky HCG) do 72 hodin před zahájením léčby ipilimumabem.
8. Muži v potencionálním otci musí používat vhodnou metodu antikoncepce, aby se vyhnuli početí po celou dobu studie (a po dobu až 26 týdnů po poslední dávce hodnoceného přípravku) takovým způsobem, aby se minimalizovalo riziko těhotenství.
9. Je nutná patologická diagnóza melanomu, buď z primárního, nebo z metastázy. Patří sem také uveální melanom.
10. Je nutná radiologická diagnostika (CT nebo MRI) jedné nebo více mozkových metastáz.
11. Řešení všech akutních toxických účinků předchozí chemoterapie nebo radioterapie nebo chirurgických zákroků na stupeň NCI CTCAE verze 4.0 <= 1.

12. Specifická kritéria způsobilosti pro obě ramena

    • Arm A WBRT a Ipilimumab:

      • Pacienti mají 5 a více mozkových metastáz nebo pacienti mají jakékoli mozkové metastázy přesahující limit pro SRS (maximální průměr je > 4 cm).
      • NEBO Pacient má pouze jednu mozkovou metastázu a je kompletně resekován, resekční dutina má > 4 cm v průměru.

    • Rameno B SRS a ipilimumab:

      • Pacienti mají 4 nebo méně mozkových metastáz. Všechny mozkové metastázy mají průměr <= 4 cm.
      • Pacienti mají pouze jednu mozkovou metastázu a jsou kompletně resekováni, resekční dutina má průměr <= 4 cm.
      • NEBO Pokud je u pacienta zjištěna progrese mozkových metastáz, které přesahují 4 cm v průměru na základě MRI skenu v době procedury SRS, měl by být pacient přeřazen do ramene WBRT nebo by měl být ze studie vyřazen. PI studie by měla být oznámena.
      • NEBO Pokud je u pacienta zjištěna progrese mozkových metastáz přesahující 4 léze na základě MRI skenu v době výkonu SRS, může být pacient buď léčen SRS na všechny léze (až 10 lézí), znovu přiřazeny do ramene WBRT nebo staženy ze studie podle ošetřujícího lékaře. PI studie by měla být oznámena.

Kritéria vyloučení:

1. Pacient s leptomeningeální karcinomatózou.
2. Autoimunitní onemocnění: Z této studie jsou vyloučeni pacienti s anamnézou zánětlivého onemocnění střev, včetně ulcerózní kolitidy a Crohnovy choroby, stejně jako pacienti s anamnézou symptomatického onemocnění (např. revmatoidní artritida, systémová progresivní skleróza [sklerodermie], systémový lupus erythematodes autoimunitní vaskulitida [např. Wegenerova granulomatóza]); motorická neuropatie autoimunitního původu (např. syndrom Guillain-Barre a Myasthenia Gravis).
3. Velký chirurgický zákrok nebo radiační terapie do 2 týdnů od zahájení studijní léčby.
4. Pokud pacienti dostávají chemoterapii nebo jiné hodnocené léky, musí být léčba přerušena 4 týdny před zařazením do studie.
5. Krvácení 3. stupně NCI CTCAE do 4 týdnů od zahájení studijní léčby.

6. Cokoli z následujícího během 6 měsíců před podáním studovaného léku:

   infarkt myokardu, těžká/nestabilní angina pectoris, bypass koronární/periferní tepny, symptomatické městnavé srdeční selhání, cerebrovaskulární příhoda nebo tranzitorní ischemická ataka nebo plicní embolie. U pacientů se známým srdečním onemocněním bude vyžadováno vyšetření ECHO nebo MUGA na začátku a na konci studie.

7. Pokračující srdeční dysrytmie stupně NCI CTCAE >= 2.
8. Hypertenze, kterou nelze kontrolovat léky (> 150/100 mm Hg navzdory optimální lékařské terapii).
9. Preexistující abnormalita štítné žlázy s funkcí štítné žlázy, kterou nelze pomocí léků udržet v normálním rozmezí.
10. Známý virus lidské imunodeficience (HIV) nebo onemocnění související se syndromem získané imunodeficience (AIDS) nebo jiná aktivní infekce.
11. Těhotenství nebo kojení. Ženy musí být chirurgicky sterilní nebo postmenopauzální nebo musí souhlasit s používáním účinné antikoncepce během období terapie. Všechny ženské subjekty s reprodukčním potenciálem musí mít před zařazením negativní těhotenský test (sérum nebo moč). Muži musí být chirurgicky sterilní nebo musí souhlasit s používáním účinné antikoncepce během období terapie. Definice účinné antikoncepce bude založena na úsudku hlavního zkoušejícího nebo určeného spolupracovníka.
12. Jiný závažný akutní nebo chronický zdravotní nebo psychiatrický stav nebo laboratorní abnormality, které mohou zvýšit riziko spojené s účastí ve studii nebo podáváním léku ve studii nebo mohou narušovat interpretaci výsledků studie a podle úsudku zkoušejícího by způsobily, že subjekt není vhodný pro vstup do této studie.
13. Souběžná léčba kterýmkoli z následujících léků: IL-2, interferonem nebo jinými nestudovanými imunoterapeutickými režimy, cytotoxickou chemoterapií, imunosupresivy, vermurafenibem nebo jinými hodnocenými terapiemi.
14. Je třeba vynaložit veškeré úsilí, aby se zabránilo/minimalizovalo použití kortikálního steroidu během ozařování (1 týden před zahájením ozařování, během ozařování a 1 týden po ukončení ozařování). Jakýkoli steroid, který ošetřující lékař považuje za nezbytný, by měl být pečlivě zdokumentován, včetně medikace, cesty podání, dávky a doby trvání.
15. Aktivní infekce hepatitidou B nebo hepatitidou C.
16. Pacienti, kteří dříve podstoupili radiační léčbu mozku.
17. Pacienti jsou vyloučeni, pokud mají v anamnéze jakékoli jiné zhoubné onemocnění, u kterého byl pacient bez onemocnění po dobu kratší než 2 roky, s výjimkou adekvátně léčeného bazaliomu nebo spinocelulárního karcinomu kůže, povrchového karcinomu močového měchýře nebo karcinomu in situ děložního čípku. AJCC (verze 7.0) karcinom prsu stadia 0 nebo I, AJCC (verze 7.0) stadium I nebo II karcinom prostaty.
18. Pacienti jsou vyloučeni, pokud mají v anamnéze autoimunitní onemocnění, a to následovně: Pacienti s anamnézou zánětlivého onemocnění střev jsou z této studie vyloučeni, stejně jako pacienti s anamnézou symptomatického onemocnění (např. revmatoidní artritida, systémová progresivní skleróza [sklerodermie], systémový lupus erythematodes, autoimunitní vaskulitida [např. Wegenerova granulomatóza]). Pacienti s motorickou neuropatií autoimunitního původu (např. syndrom Guillain-Barre a Myasthenia Gravis) jsou vyloučeni. Pacienti s anamnézou autoimunitní tyreoiditidy jsou vhodní, pokud je jejich současná porucha štítné žlázy léčena a stabilizována substituční nebo jinou léčebnou terapií.
19. Pacienti, kteří jsou alergičtí na ipilimumab.
20. Pacienti, kteří dříve dostávali ipilimumab.
21. Pacienti, kteří jsou alergičtí na kontrastní látku pro MRI nebo mají kontraindikaci pro MRI.