Fase I-studie van ipilimumab gecombineerd met hersenbestralingstherapie of radiochirurgie voor melanoom

Inclusiecriteria:

1. De leeftijd van de patiënt is >= 18 jaar
2. Patiënt heeft een prestatiestatus van de Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) van 0 of 1.
3. Mogelijkheid om schriftelijke geïnformeerde toestemming te geven die is verkregen voorafgaand aan deelname aan het onderzoek en eventuele gerelateerde procedures die worden uitgevoerd

4. Patiënten moeten aan de volgende laboratoriumcriteria voldoen:

   • WBC >= 2000/uL
   • ANC >= 1000/ul
   • Bloedplaatjes >= 75 x 10^3/uL
   • Hemoglobine >= 9 g/dl (>= 80 g/l; kan worden getransfundeerd)
   • ASAT/ALAT <= 2,5 x ULN voor patiënten zonder levermetastasen
   • AST/ALT <= 5 keer voor levermetastasen
   • Bilirubine <= 2,0 x ULN, (behalve patiënten met het syndroom van Gilbert, die een totaal bilirubine van minder dan 3,0 mg/dl moeten hebben)
   • Serumcreatinine <= 2,0 x ULN of 24-uurs creatinineklaring >= 50 ml/min
   • Totaal serumcalcium (gecorrigeerd voor serumalbumine) of geïoniseerd calcium >= ondergrens van normaal (LLN)
   • Serumkalium >= LLN
   • Serumnatrium >= LLN
   • Serumalbumine >= LLN of 3g/dl
   • Patiënten met verhoogde alkalische fosfatase als gevolg van botmetastasen kunnen worden ingeschreven
5. Geen actieve of chronische infectie met hiv, hepatitis B of hepatitis C.
6. Klinisch euthyroïde. Opmerking: Patiënten mogen schildklierhormoonsupplementen krijgen om onderliggende hypothyreoïdie te behandelen.

7. Vrouwen in de vruchtbare leeftijd (WOCBP) moeten een adequate anticonceptiemethode gebruiken om zwangerschap te voorkomen tijdens het onderzoek en tot 26 weken na de laatste dosis van het onderzoeksproduct, op een zodanige manier dat het risico op zwangerschap tot een minimum wordt beperkt. WOCBP omvat elke vrouw die menarche heeft doorgemaakt en die geen succesvolle chirurgische sterilisatie heeft ondergaan (hysterectomie, bilaterale afbinding van de eileiders of bilaterale ovariëctomie) of die niet postmenopauzaal is. Postmenopauze wordt gedefinieerd als:

   • Amenorroe >= 12 opeenvolgende maanden zonder andere oorzaak, of
   • Voor vrouwen met een onregelmatige menstruatie die hormoonvervangende therapie (HST) gebruiken, een gedocumenteerde serumspiegel van follikelstimulerend hormoon (FSH) >= 35 mIE/ml.
   • Vrouwen die orale anticonceptiva, andere hormonale anticonceptiva (vaginale producten, huidpleisters of geïmplanteerde of injecteerbare producten), of mechanische producten zoals een spiraaltje of barrièremethoden (diafragma, condooms, zaaddodende middelen) gebruiken om zwangerschap te voorkomen, of die onthouding beoefenen of wanneer hun partner onvruchtbaar is (bijv. vasectomie), moeten worden beschouwd als kinderen die zwanger kunnen worden.
   • WOCBP moet een negatieve zwangerschapstest in serum of urine hebben (minimale gevoeligheid 25 IU/L of equivalente HCG-eenheden) binnen 72 uur voor aanvang van ipilimumab.
8. Mannen die zwanger kunnen worden, moeten een adequate anticonceptiemethode gebruiken om conceptie tijdens het onderzoek (en tot 26 weken na de laatste dosis van het onderzoeksproduct) te voorkomen, op een zodanige manier dat het risico op zwangerschap tot een minimum wordt beperkt.
9. Een pathologische diagnose van melanoom is vereist, van ofwel de primaire of een metastase. Dit omvat ook oogmelanoom.
10. Een radiologische diagnose (CT of MRI) van één of meer hersenmetastasen is vereist.
11. Verdwijning van alle acute toxische effecten van eerdere chemotherapie of radiotherapie of chirurgische procedures tot NCI CTCAE versie 4.0 graad <= 1.

12. Specifieke subsidiabiliteitscriteria voor de twee takken

    • Arm A WBRT en Ipilimumab:

      • Patiënten hebben 5 of meer hersenmetastasen, of patiënten hebben hersenmetastasen die de limiet voor SRS overschrijden (maximale diameter is > 4 cm).
      • OF Patiënt heeft slechts één hersenmetastase en is volledig gereseceerd, de resectieholte heeft een diameter van > 4 cm.

    • Arm B SRS en Ipilimumab:

      • Patiënten hebben 4 of minder hersenmetastasen. Alle hersenmetastasen zijn <= 4 cm in doorsnee.
      • Patiënten hebben slechts één hersenmetastase en zijn volledig gereseceerd, de resectieholte is <= 4 cm in diameter.
      • OF Als bij een patiënt progressie van hersenmetastasen wordt vastgesteld die groter zijn dan 4 cm in diameter op basis van de MRI-scan op het moment van de SRS-procedure, moet de patiënt opnieuw worden toegewezen aan de WBRT-arm of worden teruggetrokken uit het onderzoek. De studie-PI moet op de hoogte worden gebracht.
      • OF Als bij een patiënt progressie van hersenmetastasen wordt vastgesteld die meer dan 4 laesies bedraagt ​​op basis van de MRI-scan op het moment van de SRS-procedure, kan de patiënt worden behandeld met SRS voor alle laesies (maximaal 10 laesies), opnieuw toegewezen aan de WBRT-arm, of teruggetrokken uit het onderzoek volgens de behandelend arts. De studie-PI moet op de hoogte worden gebracht.

Uitsluitingscriteria:

1. Patiënt met leptomeningeale carcinomatose.
2. Auto-immuunziekte: Patiënten met een voorgeschiedenis van inflammatoire darmaandoeningen, waaronder colitis ulcerosa en de ziekte van Crohn, zijn uitgesloten van deze studie, evenals patiënten met een voorgeschiedenis van symptomatische ziekte (bijv. Reumatoïde artritis, systemische progressieve sclerose [sclerodermie], systemische lupus erythematosus auto-immune vasculitis [bijv. Granulomatose van Wegener]); motorische neuropathie waarvan wordt aangenomen dat deze van auto-immuunoorsprong is (bijv. Guillain-Barre-syndroom en Myasthenia Gravis).
3. Grote operatie of bestraling binnen 2 weken na aanvang van de studiebehandeling.
4. Als patiënten chemotherapie of andere onderzoeksgeneesmiddelen krijgen, moeten ze 4 weken voorafgaand aan inschrijving worden stopgezet.
5. NCI CTCAE graad 3 bloeding binnen 4 weken na aanvang van de onderzoeksbehandeling.

6. Een van de volgende zaken binnen de 6 maanden voorafgaand aan de toediening van het onderzoeksgeneesmiddel:

   myocardinfarct, ernstige/instabiele angina pectoris, coronaire/perifere arterie-bypasstransplantaat, symptomatisch congestief hartfalen, cerebrovasculair accident of voorbijgaande ischemische aanval, of longembolie. Patiënten met een bekende hartaandoening zullen een ECHO- of MUGA-scan moeten ondergaan bij baseline en bij voltooiing van het onderzoek.

7. Aanhoudende hartritmestoornissen van NCI CTCAE-graad >= 2.
8. Hypertensie die niet onder controle kan worden gehouden met medicijnen (>150/100 mm Hg ondanks optimale medische therapie).
9. Reeds bestaande schildklierafwijking met schildklierfunctie die met medicatie niet binnen het normale bereik kan worden gehouden.
10. Bekend humaan immunodeficiëntievirus (HIV) of verworven immunodeficiëntiesyndroom (AIDS)-gerelateerde ziekte of andere actieve infectie.
11. Zwangerschap of borstvoeding. Vrouwelijke proefpersonen moeten chirurgisch steriel zijn of postmenopauzaal zijn, of moeten ermee instemmen effectieve anticonceptie te gebruiken tijdens de therapieperiode. Alle vrouwelijke proefpersonen met reproductief potentieel moeten een negatieve zwangerschapstest (serum of urine) hebben voordat ze worden ingeschreven. Mannelijke proefpersonen moeten chirurgisch steriel zijn of moeten ermee instemmen effectieve anticonceptie te gebruiken tijdens de therapieperiode. De definitie van effectieve anticonceptie zal worden gebaseerd op het oordeel van de hoofdonderzoeker of een aangewezen medewerker.
12. Andere ernstige acute of chronische medische of psychiatrische aandoening of laboratoriumafwijking die het risico kan verhogen dat gepaard gaat met deelname aan de studie of de toediening van onderzoeksgeneesmiddelen, of die de interpretatie van onderzoeksresultaten kan verstoren, en die naar het oordeel van de onderzoeker de proefpersoon ongeschikt zou maken voor deelname in deze studie.
13. Gelijktijdige therapie met een van de volgende: IL-2, interferon of andere niet-onderzoeksimmunotherapieregimes, cytotoxische chemotherapie, immunosuppressiva, vermurafenib of andere experimentele therapieën.
14. Alles moet in het werk worden gesteld om het gebruik van corticale steroïden tijdens de bestralingsperiode (1 week voor aanvang van de bestraling, tijdens de bestraling en 1 week na beëindiging van de bestraling) te vermijden/minimaliseren. Elke gebruikte steroïde die door de behandelend arts noodzakelijk wordt geacht, moet nauwkeurig worden gedocumenteerd, inclusief medicatie, toedieningsweg, dosis en duur.
15. Actieve infectie met hepatitis B of hepatitis C.
16. Patiënten die eerder een hersenbestraling hebben ondergaan.
17. Patiënten worden uitgesloten als ze een voorgeschiedenis hebben van een andere maligniteit waarvan de patiënt minder dan 2 jaar ziektevrij is, met uitzondering van adequaat behandeld basaal- of plaveiselcelcarcinoom van de huid, oppervlakkige blaaskanker of carcinoma in situ van de baarmoederhals. , AJCC (versie 7.0) stadium 0 of I borstkanker, AJCC (versie 7.0) stadium I of II prostaatkanker.
18. Patiënten worden uitgesloten als ze een voorgeschiedenis van auto-immuunziekte hebben, en wel als volgt: Patiënten met een voorgeschiedenis van inflammatoire darmziekte worden uitgesloten van dit onderzoek, evenals patiënten met een voorgeschiedenis van symptomatische ziekte (bijv. reumatoïde artritis, systemische progressieve sclerose [sclerodermie], Systemische lupus erythematosus, auto-immune vasculitis [bijv. Wegener's granulomatose]). Patiënten met motorische neuropathie waarvan wordt aangenomen dat ze auto-immuun zijn (bijv. syndroom van Guillain-Barre en myasthenia gravis) zijn uitgesloten. Patiënten met een voorgeschiedenis van auto-immune thyroïditis komen in aanmerking als hun huidige schildklieraandoening wordt behandeld en stabiel is met vervangende of andere medische therapie.
19. Patiënten die allergisch zijn voor Ipilimumab.
20. Patiënten die eerder ipilimumab hebben gekregen.
21. Patiënten die allergisch zijn voor MRI-contrastmiddel of een contra-indicatie hebben voor MRI.