Badanie I fazy Ipilimumabu w połączeniu z radioterapią całego mózgu lub radiochirurgią czerniaka

Kryteria przyjęcia:

1. Wiek pacjenta wynosi >= 18 lat
2. Pacjent ma stan sprawności Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) równy 0 lub 1.
3. Zdolność do wyrażenia pisemnej świadomej zgody uzyskanej przed udziałem w badaniu i przeprowadzaniem wszelkich powiązanych procedur

4. Pacjenci muszą spełniać następujące kryteria laboratoryjne:

   • WBC >= 2000/ul
   • ANC >= 1000/ul
   • Płytki >= 75 x 10^3/ul
   • Hemoglobina >= 9 g/dl (>= 80 g/l; może być przetaczana)
   • AspAT/AlAT <= 2,5 x GGN u pacjentów bez przerzutów do wątroby
   • AST/ALT <= 5 razy dla przerzutów do wątroby
   • Bilirubina <= 2,0 x GGN (z wyjątkiem pacjentów z zespołem Gilberta, u których stężenie bilirubiny całkowitej musi być mniejsze niż 3,0 mg/dl)
   • Stężenie kreatyniny w surowicy <= 2,0 x GGN lub 24-godzinny klirens kreatyniny >= 50 ml/min
   • Całkowite stężenie wapnia w surowicy (z uwzględnieniem albumin w surowicy) lub wapń zjonizowany >= dolna granica normy (DGN)
   • Stężenie potasu w surowicy >= DGN
   • Sód w surowicy >= DGN
   • Albumina surowicy >= DGN lub 3g/dl
   • Pacjenci z podwyższoną aktywnością fosfatazy alkalicznej spowodowaną przerzutami do kości mogą zostać włączeni do badania
5. Brak aktywnego lub przewlekłego zakażenia wirusem HIV, wirusowym zapaleniem wątroby typu B lub wirusowym zapaleniem wątroby typu C.
6. Kliniczna eutyreoza. Uwaga: Pacjenci mogą otrzymywać suplementy hormonów tarczycy w celu leczenia podstawowej niedoczynności tarczycy.

7. Kobiety w wieku rozrodczym (WOCBP) muszą stosować odpowiednią metodę antykoncepcji, aby uniknąć zajścia w ciążę w trakcie badania i do 26 tygodni po przyjęciu ostatniej dawki badanego produktu, w sposób minimalizujący ryzyko zajścia w ciążę. WOCBP obejmuje każdą kobietę, która doświadczyła pierwszej miesiączki i która nie została poddana skutecznej sterylizacji chirurgicznej (histerektomia, obustronne podwiązanie jajowodów lub obustronne wycięcie jajników) lub nie jest po menopauzie. Postmenopauza jest definiowana jako:

   • Brak miesiączki >= 12 kolejnych miesięcy bez innej przyczyny lub
   • U kobiet z nieregularnymi miesiączkami i stosujących hormonalną terapię zastępczą (HTZ) udokumentowane stężenie hormonu folikulotropowego (FSH) w surowicy >= 35 mIU/ml.
   • Kobiety stosujące doustne środki antykoncepcyjne, inne hormonalne środki antykoncepcyjne (produkty dopochwowe, plastry na skórę, produkty wszczepiane lub wstrzykiwane) lub produkty mechaniczne, takie jak wkładka domaciczna lub metody barierowe (membrany, prezerwatywy, środki plemnikobójcze) w celu zapobiegania ciąży lub praktykujące abstynencję lub gdy ich partner jest bezpłodny (np. po wazektomii), należy uznać, że mogą zajść w ciążę.
   • WOCBP musi mieć ujemny wynik testu ciążowego z surowicy lub moczu (minimalna czułość 25 IU/L lub równoważne jednostki HCG) w ciągu 72 godzin przed rozpoczęciem podawania ipilimumabu.
8. Mężczyźni w wieku ojcowskim muszą stosować odpowiednią metodę antykoncepcji, aby uniknąć poczęcia w trakcie badania (i do 26 tygodni po przyjęciu ostatniej dawki badanego produktu) w sposób minimalizujący ryzyko zajścia w ciążę.
9. Wymagane jest patologiczne rozpoznanie czerniaka, zarówno z powodu pierwotnego, jak i przerzutu. Obejmuje to również czerniaka błony naczyniowej oka.
10. Wymagana jest diagnostyka radiologiczna (CT lub MRI) jednego lub więcej przerzutów do mózgu.
11. Ustąpienie wszystkich ostrych skutków toksycznych wcześniejszej chemioterapii, radioterapii lub zabiegów chirurgicznych do stopnia <= 1 wg NCI CTCAE wersja 4.0.

12. Szczegółowe kryteria kwalifikowalności dla obu ramion

    • Ramię A WBRT i ipilimumab:

      • Pacjenci mają 5 lub więcej przerzutów do mózgu lub jakiekolwiek przerzuty do mózgu przekraczają limit SRS (maksymalna średnica wynosi > 4 cm).
      • LUB Pacjent ma tylko jeden przerzut do mózgu i został całkowicie usunięty, a jama po resekcji ma średnicę > 4 cm.

    • Ramię B SRS i ipilimumab:

      • Pacjenci mają 4 lub mniej przerzutów do mózgu. Wszystkie przerzuty do mózgu mają średnicę <= 4 cm.
      • Pacjenci mają tylko jeden przerzut do mózgu i po całkowitym resekcji, jama po resekcji ma średnicę <= 4 cm.
      • LUB Jeśli u pacjenta stwierdzono progresję przerzutów do mózgu o średnicy przekraczającej 4 cm na podstawie badania MRI w czasie zabiegu SRS, pacjent powinien zostać ponownie przydzielony do ramienia WBRT lub wycofany z badania. Należy powiadomić kierownika badania.
      • LUB Jeśli u pacjenta stwierdzono progresję przerzutów do mózgu przekraczającą 4 zmiany na podstawie badania MRI w czasie zabiegu SRS, pacjent może być leczony SRS do wszystkich zmian (do 10 zmian), ponownie przydzielonych do ramienia WBRT lub wycofanych z badania przez lekarza prowadzącego. Należy powiadomić kierownika badania.

Kryteria wyłączenia:

1. Pacjent z rakiem opon mózgowo-rdzeniowych.
2. Choroby autoimmunologiczne: Pacjenci z chorobą zapalną jelit w wywiadzie, w tym wrzodziejącym zapaleniem jelita grubego i chorobą Leśniowskiego-Crohna, są wykluczeni z tego badania, podobnie jak pacjenci z chorobami objawowymi w wywiadzie (np. autoimmunologiczne zapalenie naczyń [np. ziarniniakowatość Wegenera]); neuropatia ruchowa uważana za podłoże autoimmunologiczne (np. zespół Guillain-Barre i myasthenia gravis).
3. Poważny zabieg chirurgiczny lub radioterapia w ciągu 2 tygodni od rozpoczęcia leczenia w ramach badania.
4. Jeśli pacjenci otrzymują chemioterapię lub inne badane leki, należy je przerwać na 4 tygodnie przed włączeniem.
5. krwotok stopnia 3 wg NCI CTCAE w ciągu 4 tygodni od rozpoczęcia leczenia w ramach badania.

6. Którekolwiek z poniższych w ciągu 6 miesięcy przed podaniem badanego leku:

   zawał mięśnia sercowego, ciężka/niestabilna dusznica bolesna, pomostowanie tętnic wieńcowych/obwodowych, objawowa zastoinowa niewydolność serca, udar naczyniowo-mózgowy lub przemijający atak niedokrwienny lub zatorowość płucna. Pacjenci ze stwierdzoną chorobą serca będą musieli wykonać badanie ECHO lub MUGA na początku badania i po jego zakończeniu.

7. Trwające zaburzenia rytmu serca stopnia NCI CTCAE >= 2.
8. Nadciśnienie, którego nie można kontrolować lekami (>150/100 mm Hg pomimo optymalnej terapii medycznej).
9. Istniejąca wcześniej nieprawidłowość tarczycy z czynnością tarczycy, której nie można utrzymać w prawidłowym zakresie za pomocą leków.
10. Znana choroba związana z ludzkim wirusem niedoboru odporności (HIV) lub zespołem nabytego niedoboru odporności (AIDS) lub inna aktywna infekcja.
11. Ciąża lub karmienie piersią. Kobiety muszą być sterylne chirurgicznie lub być po menopauzie lub muszą wyrazić zgodę na stosowanie skutecznej antykoncepcji w okresie leczenia. Wszystkie kobiety z potencjałem rozrodczym muszą mieć ujemny wynik testu ciążowego (surowica lub mocz) przed włączeniem do badania. Mężczyźni muszą być sterylni chirurgicznie lub muszą wyrazić zgodę na stosowanie skutecznej antykoncepcji w okresie leczenia. Definicja skutecznej antykoncepcji będzie oparta na ocenie głównego badacza lub wyznaczonego współpracownika.
12. Inne ciężkie, ostre lub przewlekłe schorzenie medyczne lub psychiatryczne lub nieprawidłowości w wynikach badań laboratoryjnych, które mogą zwiększać ryzyko związane z udziałem w badaniu lub podawaniem badanego leku lub mogą zakłócać interpretację wyników badania i w ocenie badacza uczyniłyby uczestnika nieodpowiednim do włączenia w to badanie.
13. Jednoczesne leczenie z którymkolwiek z następujących: IL-2, interferon lub inne schematy immunoterapii nieobjęte badaniem, chemioterapia cytotoksyczna, leki immunosupresyjne, wermurafenib lub inne eksperymentalne terapie.
14. Należy dołożyć wszelkich starań, aby uniknąć/zminimalizować stosowanie steroidów korowych w okresie napromieniania (1 tydzień przed rozpoczęciem napromieniania, w trakcie napromieniania i 1 tydzień po zakończeniu napromieniania). Każdy steryd, który lekarz prowadzący uzna za konieczny, powinien być ściśle udokumentowany, w tym lek, droga podania, dawka i czas trwania.
15. Aktywne zakażenie wirusem zapalenia wątroby typu B lub zapaleniem wątroby typu C.
16. Pacjenci, którzy przeszli wcześniej radioterapię mózgu.
17. Pacjenci są wykluczeni, jeśli w wywiadzie występował jakikolwiek inny nowotwór złośliwy, od którego pacjentka była wolna od choroby przez mniej niż 2 lata, z wyjątkiem odpowiednio leczonego raka podstawnokomórkowego lub płaskonabłonkowego skóry, powierzchownego raka pęcherza moczowego lub raka in situ szyjki macicy , raka piersi AJCC (wersja 7.0) w stadium 0 lub I, raka prostaty AJCC (wersja 7.0) w stadium I lub II.
18. Pacjenci są wykluczani, jeśli mają w wywiadzie chorobę autoimmunologiczną, w następujący sposób: Pacjenci z chorobą zapalną jelit w wywiadzie są wykluczeni z tego badania, podobnie jak pacjenci z chorobą objawową w wywiadzie (np. toczeń rumieniowaty układowy, autoimmunologiczne zapalenie naczyń [np. ziarniniakowatość Wegenera]). Wykluczeni są pacjenci z neuropatią ruchową uważaną za podłoże autoimmunologiczne (np. zespół Guillain-Barré i myasthenia gravis). Pacjenci z autoimmunologicznym zapaleniem tarczycy w wywiadzie kwalifikują się, jeśli ich obecne zaburzenie tarczycy jest leczone i ustabilizowane za pomocą leczenia zastępczego lub innej terapii medycznej.
19. Pacjenci uczuleni na ipilimumab.
20. Pacjenci, którzy otrzymywali wcześniej ipilimumab.
21. Pacjenci, którzy są uczuleni na środek kontrastowy MRI lub mają przeciwwskazania do MRI.