Estudio de fase I de ipilimumab combinado con radioterapia para todo el cerebro o radiocirugía para el melanoma

Criterios de inclusión:

1. La edad del paciente es >= 18 años
2. El paciente tiene un estado funcional del Grupo Oncológico Cooperativo del Este (ECOG) de 0 o 1.
3. Capacidad para proporcionar el consentimiento informado por escrito obtenido antes de la participación en el estudio y cualquier procedimiento relacionado que se esté realizando

4. Los pacientes deben cumplir con los siguientes criterios de laboratorio:

   • WBC >= 2000/ul
   • RAN >= 1000/ul
   • Plaquetas >= 75 x 10^3/ul
   • Hemoglobina >= 9 g/dL (>= 80 g/L; se puede transfundir)
   • AST/ALT <= 2,5 x LSN para pacientes sin metástasis hepática
   • AST/ALT <= 5 veces para metástasis hepáticas
   • Bilirrubina <= 2,0 x LSN, (excepto pacientes con Síndrome de Gilbert, que deben tener una bilirrubina total inferior a 3,0 mg/dL)
   • Creatinina sérica <= 2,0 x LSN o aclaramiento de creatinina en 24 horas >= 50 ml/min
   • Calcio sérico total (corregido por albúmina sérica) o calcio ionizado >= límite inferior normal (LLN)
   • Potasio sérico >= LLN
   • Sodio sérico >= LLN
   • Albúmina sérica >= LLN o 3 g/dl
   • Se pueden inscribir pacientes con cualquier fosfatasa alcalina elevada debido a metástasis óseas.
5. Sin infección activa o crónica por VIH, Hepatitis B o Hepatitis C.
6. Clínicamente eutiroideo. Nota: Los pacientes pueden recibir suplementos de hormona tiroidea para tratar el hipotiroidismo subyacente.

7. Las mujeres en edad fértil (WOCBP) deben utilizar un método anticonceptivo adecuado para evitar el embarazo durante todo el estudio y hasta 26 semanas después de la última dosis del producto en investigación, de forma que se minimice el riesgo de embarazo. WOCBP incluye a cualquier mujer que haya experimentado la menarquia y que no se haya sometido a una esterilización quirúrgica exitosa (histerectomía, ligadura de trompas bilateral u ovariectomía bilateral) o que no sea posmenopáusica. La posmenopausia se define como:

   • Amenorrea >= 12 meses consecutivos sin otra causa, o
   • Para mujeres con períodos menstruales irregulares y que toman terapia de reemplazo hormonal (TRH), un nivel sérico documentado de hormona estimulante del folículo (FSH) >= 35 mIU/mL.
   • Mujeres que usan anticonceptivos orales, otros anticonceptivos hormonales (productos vaginales, parches cutáneos o productos implantados o inyectables) o productos mecánicos como un dispositivo intrauterino o métodos de barrera (diafragma, condones, espermicidas) para prevenir el embarazo, o practican la abstinencia o cuando su pareja es estéril (p. ej., vasectomía) debe considerarse en edad fértil.
   • WOCBP debe tener una prueba de embarazo en suero u orina negativa (sensibilidad mínima de 25 UI/L o unidades equivalentes de HCG) dentro de las 72 horas anteriores al inicio de ipilimumab.
8. Los hombres en edad fértil deben utilizar un método anticonceptivo adecuado para evitar la concepción durante todo el estudio (y hasta 26 semanas después de la última dosis del producto en investigación) de tal manera que se minimice el riesgo de embarazo.
9. Se requiere un diagnóstico anatomopatológico de melanoma, ya sea del primario o de una metástasis. Esto también incluye el melanoma uveal.
10. Se requiere un diagnóstico radiológico (CT o MRI) de una o más metástasis cerebrales.
11. Resolución de todos los efectos tóxicos agudos de quimioterapia o radioterapia o procedimientos quirúrgicos previos a NCI CTCAE Versión 4.0 grado <= 1.

12. Criterios de elegibilidad específicos para los dos brazos

    • Brazo A WBRT e ipilimumab:

      • Los pacientes tienen 5 o más metástasis cerebrales, o los pacientes tienen metástasis cerebrales que exceden el límite de SRS (el diámetro máximo es > 4 cm).
      • O El paciente tiene solo una metástasis cerebral y se resecó por completo, la cavidad de resección tiene > 4 cm de diámetro.

    • Brazo B SRS e Ipilimumab:

      • Los pacientes tienen 4 o menos metástasis cerebrales. Todas las metástasis cerebrales tienen <= 4 cm de diámetro.
      • Los pacientes tienen solo una metástasis cerebral y resección completa, la cavidad de resección tiene <= 4 cm de diámetro.
      • O Si se descubre que un paciente tiene una progresión de las metástasis cerebrales que exceden los 4 cm de diámetro según la resonancia magnética en el momento del procedimiento SRS, el paciente debe ser reasignado al brazo WBRT o retirado del estudio. El IP del estudio debe ser notificado.
      • O Si se descubre que un paciente tiene una progresión de las metástasis cerebrales que superan las 4 lesiones según la resonancia magnética en el momento del procedimiento SRS, el paciente puede ser tratado con SRS para todas las lesiones (hasta 10 lesiones), re- asignado al brazo WBRT, o retirado del estudio por el médico tratante. El IP del estudio debe ser notificado.

Criterio de exclusión:

1. Paciente con carcinomatosis leptomeníngea.
2. Enfermedad autoinmune: los pacientes con antecedentes de enfermedad inflamatoria intestinal, incluidas la colitis ulcerosa y la enfermedad de Crohn, están excluidos de este estudio, al igual que los pacientes con antecedentes de enfermedad sintomática (p. ej., artritis reumatoide, esclerosis progresiva sistémica [esclerodermia], lupus eritematoso sistémico , vasculitis autoinmune [por ejemplo, Granulomatosis de Wegener]); neuropatía motora considerada de origen autoinmune (p. síndrome de Guillain-Barré y miastenia grave).
3. Cirugía mayor o radioterapia dentro de las 2 semanas posteriores al inicio del tratamiento del estudio.
4. Si los pacientes están recibiendo quimioterapia u otros medicamentos en investigación, deben interrumpirse 4 semanas antes de la inscripción.
5. Hemorragia de grado 3 de NCI CTCAE dentro de las 4 semanas posteriores al inicio del tratamiento del estudio.

6. Cualquiera de los siguientes dentro de los 6 meses anteriores a la administración del fármaco del estudio:

   infarto de miocardio, angina grave/inestable, injerto de derivación de arteria coronaria/periférica, insuficiencia cardíaca congestiva sintomática, accidente cerebrovascular o ataque isquémico transitorio, o embolia pulmonar. Los pacientes con enfermedad cardíaca conocida deberán someterse a una exploración ECHO o MUGA al inicio y al finalizar el estudio.

7. Arritmias cardíacas continuas de grado NCI CTCAE >= 2.
8. Hipertensión que no se puede controlar con medicamentos (>150/100 mm Hg a pesar de la terapia médica óptima).
9. Anomalía tiroidea preexistente con función tiroidea que no se puede mantener en el rango normal con medicamentos.
10. Enfermedad conocida relacionada con el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH) o el síndrome de inmunodeficiencia adquirida (SIDA) u otra infección activa.
11. Embarazo o lactancia. Las mujeres deben ser estériles quirúrgicamente o ser posmenopáusicas, o deben estar de acuerdo en usar métodos anticonceptivos efectivos durante el período de terapia. Todas las mujeres con potencial reproductivo deben tener una prueba de embarazo negativa (suero u orina) antes de la inscripción. Los sujetos masculinos deben estar estériles quirúrgicamente o deben estar de acuerdo en usar métodos anticonceptivos efectivos durante el período de terapia. La definición de anticoncepción eficaz se basará en el juicio del investigador principal o de un asociado designado.
12. Otra afección médica o psiquiátrica aguda o crónica grave o anormalidad de laboratorio que pueda aumentar el riesgo asociado con la participación en el estudio o la administración del fármaco del estudio, o que pueda interferir con la interpretación de los resultados del estudio y, a juicio del investigador, haría que el sujeto no fuera apropiado para participar en este estudio.
13. Terapia concomitante con cualquiera de los siguientes: IL-2, interferón u otros regímenes de inmunoterapia que no pertenecen al estudio, quimioterapia citotóxica, agentes inmunosupresores, vermurafenib u otras terapias en investigación.
14. Se deben realizar todos los esfuerzos posibles para evitar o minimizar el uso de esteroides corticales durante el período de radiación (1 semana antes de comenzar la radiación, durante la radiación y 1 semana después de terminar la radiación). Cualquier esteroide usado que el médico tratante considere necesario debe documentarse de cerca, incluido el medicamento, la vía de administración, la dosis y la duración.
15. Infección activa por hepatitis B o hepatitis C.
16. Pacientes que hayan recibido tratamiento previo de radiación cerebral.
17. Los pacientes están excluidos si tienen antecedentes de cualquier otra neoplasia maligna de la que el paciente haya estado libre de enfermedad durante menos de 2 años, con la excepción de carcinoma de células basales o escamosas de piel tratado adecuadamente, cáncer de vejiga superficial o carcinoma in situ de cuello uterino. , AJCC (versión 7.0) cáncer de mama en estadio 0 o I, AJCC (versión 7.0) cáncer de próstata en estadio I o II.
18. Los pacientes están excluidos si tienen antecedentes de enfermedad autoinmune, de la siguiente manera: Los pacientes con antecedentes de enfermedad inflamatoria intestinal están excluidos de este estudio, al igual que los pacientes con antecedentes de enfermedad sintomática (p. ej., artritis reumatoide, esclerosis sistémica progresiva [esclerodermia], lupus eritematoso sistémico, vasculitis autoinmune [p. ej., granulomatosis de Wegener]). Se excluyen los pacientes con neuropatía motora considerada de origen autoinmune (p. ej., síndrome de Guillain-Barré y miastenia grave). Los pacientes con antecedentes de tiroiditis autoinmune son elegibles si su trastorno tiroideo actual se trata y se mantiene estable con terapia de reemplazo u otra terapia médica.
19. Pacientes que son alérgicos a Ipilimumab.
20. Pacientes que recibieron ipilimumab antes.
21. Pacientes que son alérgicos al agente de contraste de MRI o tienen contraindicaciones para MRI.