Studio di fase I su ipilimumab combinato con radioterapia cerebrale o radiochirurgia per il melanoma

Criterio di inclusione:

1. L'età del paziente è >= 18 anni
2. Il paziente ha un performance status ECOG (Eastern Cooperative Oncology Group) pari a 0 o 1.
3. Capacità di fornire il consenso informato scritto ottenuto prima della partecipazione allo studio e qualsiasi procedura correlata eseguita

4. I pazienti devono soddisfare i seguenti criteri di laboratorio:

   • GB >= 2000/uL
   • ANC >= 1000/uL
   • Piastrine >= 75 x 10^3/uL
   • Emoglobina >= 9 g/dL (>= 80 g/L; può essere trasfuso)
   • AST/ALT <= 2,5 x ULN per i pazienti senza metastasi epatiche
   • AST/ALT <= 5 volte per metastasi epatiche
   • Bilirubina <= 2,0 x ULN, (tranne i pazienti con sindrome di Gilbert, che devono avere una bilirubina totale inferiore a 3,0 mg/dL)
   • Creatinina sierica <= 2,0 x ULN o clearance della creatinina nelle 24 ore >= 50 ml/min
   • Calcio sierico totale (corretto per l'albumina sierica) o calcio ionizzato >= limite inferiore della norma (LLN)
   • Potassio sierico >= LLN
   • Na sierico >= LLN
   • Albumina sierica >= LLN o 3g/dl
   • Possono essere arruolati pazienti con fosfatasi alcalina elevata dovuta a metastasi ossee
5. Nessuna infezione attiva o cronica da HIV, epatite B o epatite C.
6. Clinicamente eutiroideo. Nota: i pazienti possono ricevere supplementi di ormoni tiroidei per il trattamento dell'ipotiroidismo sottostante.

7. Le donne in età fertile (WOCBP) devono utilizzare un metodo contraccettivo adeguato per evitare la gravidanza durante lo studio e fino a 26 settimane dopo l'ultima dose del prodotto sperimentale, in modo tale da ridurre al minimo il rischio di gravidanza. I WOCBP includono tutte le donne che hanno avuto il menarca e che non sono state sottoposte con successo a sterilizzazione chirurgica (isterectomia, legatura bilaterale delle tube o ovariectomia bilaterale) o che non sono in post-menopausa. La post-menopausa è definita come:

   • Amenorrea >= 12 mesi consecutivi senza un'altra causa, o
   • Per le donne con periodi mestruali irregolari e che assumono terapia ormonale sostitutiva (HRT), un livello documentato di ormone follicolo-stimolante (FSH) >= 35 mIU/mL.
   • Donne che usano contraccettivi orali, altri contraccettivi ormonali (prodotti vaginali, cerotti cutanei o prodotti impiantati o iniettabili) o prodotti meccanici come un dispositivo intrauterino o metodi di barriera (diaframma, preservativi, spermicidi) per prevenire la gravidanza o che praticano l'astinenza o dove il loro partner è sterile (p. es., vasectomia) deve essere considerato potenzialmente fertile.
   • La WOCBP deve avere un test di gravidanza su siero o urina negativo (sensibilità minima 25 UI/L o unità equivalenti di HCG) entro 72 ore prima dell'inizio di ipilimumab.
8. Gli uomini in età fertile devono utilizzare un metodo contraccettivo adeguato per evitare il concepimento durante lo studio (e fino a 26 settimane dopo l'ultima dose del prodotto sperimentale) in modo tale da ridurre al minimo il rischio di gravidanza.
9. È richiesta una diagnosi patologica di melanoma, sia primario che metastatico. Questo include anche il melanoma uveale.
10. È necessaria una diagnosi radiologica (TC o RM) di una o più metastasi cerebrali.
11. Risoluzione di tutti gli effetti tossici acuti di precedente chemioterapia o radioterapia o procedure chirurgiche al grado NCI CTCAE versione 4.0 <= 1.

12. Criteri di ammissibilità specifici per i due bracci

    • Braccio A WBRT e Ipilimumab:

      • I pazienti hanno 5 o più metastasi cerebrali, o i pazienti hanno metastasi cerebrali che superano il limite per SRS (diametro massimo > 4 cm).
      • OPPURE Il paziente presenta una sola metastasi cerebrale ed è completamente resecato, la cavità di resezione ha un diametro > 4 cm.

    • Braccio B SRS e Ipilimumab:

      • I pazienti hanno 4 o meno metastasi cerebrali. Tutte le metastasi cerebrali hanno un diametro <= 4 cm.
      • I pazienti hanno una sola metastasi cerebrale e sono completamente resecati, la cavità di resezione è <= 4 cm di diametro.
      • OPPURE Se si riscontra che un paziente ha una progressione di metastasi cerebrali che superano i 4 cm di diametro in base alla scansione MRI al momento della procedura SRS, il paziente deve essere riassegnato al braccio WBRT o ritirato dallo studio. Il PI dello studio deve essere informato.
      • OPPURE Se si riscontra che un paziente presenta una progressione delle metastasi cerebrali che superano le 4 lesioni in base alla scansione MRI al momento della procedura SRS, il paziente può essere trattato con SRS per tutte le lesioni (fino a 10 lesioni), ri- assegnati al braccio WBRT o ritirati dallo studio secondo il medico curante. Il PI dello studio deve essere informato.

Criteri di esclusione:

1. Paziente con carcinomatosi leptomeningea.
2. Malattia autoimmune: i pazienti con una storia di malattia infiammatoria intestinale, inclusa la colite ulcerosa e il morbo di Crohn, sono esclusi da questo studio, così come i pazienti con una storia di malattia sintomatica (p. es., artrite reumatoide, sclerosi sistemica progressiva [sclerodermia], lupus eritematoso sistemico , vasculite autoimmune [p. es., granulomatosi di Wegener]); neuropatia motoria considerata di origine autoimmune (es. Sindrome di Guillain-Barré e Miastenia Gravis).
3. - Chirurgia maggiore o radioterapia entro 2 settimane dall'inizio del trattamento in studio.
4. Se i pazienti stanno ricevendo chemioterapia o altri farmaci sperimentali, devono essere interrotti 4 settimane prima dell'arruolamento.
5. Emorragia di grado 3 NCI CTCAE entro 4 settimane dall'inizio del trattamento in studio.

6. Uno qualsiasi dei seguenti nei 6 mesi precedenti la somministrazione del farmaco oggetto dello studio:

   infarto del miocardio, angina grave/instabile, bypass coronarico/periferico, insufficienza cardiaca congestizia sintomatica, accidente cerebrovascolare o attacco ischemico transitorio o embolia polmonare. I pazienti con malattia cardiaca nota dovranno sottoporsi a una scansione ECHO o MUGA al basale e al completamento dello studio.

7. Aritmie cardiache in corso di grado NCI CTCAE >= 2.
8. Ipertensione non controllabile da farmaci (>150/100 mm Hg nonostante terapia medica ottimale).
9. Anomalia tiroidea preesistente con funzione tiroidea che non può essere mantenuta nell'intervallo normale con i farmaci.
10. Malattia correlata al virus dell'immunodeficienza umana (HIV) o alla sindrome da immunodeficienza acquisita (AIDS) o altra infezione attiva.
11. Gravidanza o allattamento. I soggetti di sesso femminile devono essere chirurgicamente sterili o essere in postmenopausa, o devono accettare di utilizzare una contraccezione efficace durante il periodo di terapia. Tutti i soggetti di sesso femminile con potenziale riproduttivo devono avere un test di gravidanza negativo (siero o urina) prima dell'arruolamento. I soggetti di sesso maschile devono essere chirurgicamente sterili o devono accettare di utilizzare una contraccezione efficace durante il periodo di terapia. La definizione di contraccezione efficace si baserà sul giudizio del ricercatore principale o di un collaboratore designato.
12. Altre gravi condizioni mediche o psichiatriche acute o croniche o anomalie di laboratorio che possono aumentare il rischio associato alla partecipazione allo studio o alla somministrazione del farmaco oggetto dello studio, o possono interferire con l'interpretazione dei risultati dello studio e, a giudizio dello sperimentatore, renderebbero il soggetto non idoneo all'ingresso in questo studio.
13. Terapia concomitante con uno qualsiasi dei seguenti: IL-2, interferone o altri regimi immunoterapici non in studio, chemioterapia citotossica, agenti immunosoppressori, vermurafenib o altre terapie sperimentali.
14. È necessario compiere tutti gli sforzi per evitare/ridurre al minimo l'uso di steroidi corticali durante il periodo di radiazione (1 settimana prima dell'inizio della radiazione, durante la radiazione e 1 settimana dopo aver terminato la radiazione). Qualsiasi steroide utilizzato ritenuto necessario dal medico curante deve essere strettamente documentato, compresi i farmaci, la via di somministrazione, la dose e la durata.
15. Infezione attiva da epatite B o epatite C.
16. Pazienti sottoposti a precedente trattamento con radiazioni cerebrali.
17. I pazienti sono esclusi se hanno una storia di qualsiasi altro tumore maligno da cui il paziente è libero da malattia da meno di 2 anni, ad eccezione del carcinoma basocellulare o a cellule squamose adeguatamente trattato della pelle, del carcinoma superficiale della vescica o del carcinoma in situ della cervice , AJCC (versione 7.0) stadio 0 o I carcinoma mammario, AJCC (versione 7.0) stadio I o II carcinoma prostatico.
18. I pazienti sono esclusi se hanno una storia di malattia autoimmune, come segue: I pazienti con una storia di malattia infiammatoria intestinale sono esclusi da questo studio così come i pazienti con una storia di malattia sintomatica (ad esempio, artrite reumatoide, sclerosi sistemica progressiva [sclerodermia], Lupus eritematoso sistemico, vasculite autoimmune [ad es. Granulomatosi di Wegener]). Sono esclusi i pazienti con neuropatia motoria considerata di origine autoimmune (ad esempio, sindrome di Guillain-Barre e miastenia grave). I pazienti con una storia di tiroidite autoimmune sono ammissibili se il loro attuale disturbo della tiroide è trattato e stabile con terapia sostitutiva o altra terapia medica.
19. Pazienti allergici a Ipilimumab.
20. Pazienti che hanno ricevuto ipilimumab in precedenza.
21. Pazienti allergici all'agente di contrasto per risonanza magnetica o che presentano controindicazioni per la risonanza magnetica.