Fase I undersøgelse af Ipilimumab kombineret med strålebehandling af hele hjernen eller radiokirurgi for melanom

Inklusionskriterier:

1. Patientalderen er >= 18 år
2. Patienten har en Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) præstationsstatus på 0 eller 1.
3. Evne til at give skriftligt informeret samtykke opnået før deltagelse i undersøgelsen og eventuelle relaterede procedurer, der udføres

4. Patienter skal opfylde følgende laboratoriekriterier:

   • WBC >= 2000/uL
   • ANC >= 1000/uL
   • Blodplader >= 75 x 10^3/uL
   • Hæmoglobin >= 9 g/dL (>= 80 g/L; kan transfunderes)
   • ASAT/ALT <= 2,5 x ULN for patienter uden levermetastaser
   • ASAT/ALT <= 5 gange for levermetastaser
   • Bilirubin <= 2,0 x ULN (undtagen patienter med Gilberts syndrom, som skal have en total bilirubin på mindre end 3,0 mg/dL)
   • Serumkreatinin <= 2,0 x ULN eller 24-timers kreatininclearance >= 50 ml/min.
   • Total serumcalcium (korrigeret for serumalbumin) eller ioniseret calcium >= nedre normalgrænse (LLN)
   • Serumkalium >= LLN
   • Serumnatrium >= LLN
   • Serumalbumin >= LLN eller 3g/dl
   • Patienter med forhøjet alkalisk fosfatase på grund af knoglemetastaser kan tilmeldes
5. Ingen aktiv eller kronisk infektion med HIV, Hepatitis B eller Hepatitis C.
6. Klinisk euthyroid. Bemærk: Patienter har tilladelse til at modtage thyreoideahormontilskud til behandling af underliggende hypothyroidisme.

7. Kvinder i den fødedygtige alder (WOCBP) skal bruge en passende præventionsmetode for at undgå graviditet under hele undersøgelsen og i op til 26 uger efter den sidste dosis af forsøgsproduktet på en sådan måde, at risikoen for graviditet minimeres. WOCBP omfatter enhver kvinde, der har oplevet menarche, og som ikke har gennemgået vellykket kirurgisk sterilisering (hysterektomi, bilateral tubal ligering eller bilateral ooforektomi) eller ikke er postmenopausal. Postmenopause er defineret som:

   • Amenoré >= 12 på hinanden følgende måneder uden anden årsag, eller
   • For kvinder med uregelmæssige menstruationer og som tager hormonsubstitutionsterapi (HRT), et dokumenteret serum follikelstimulerende hormon (FSH) niveau >= 35 mIU/ml.
   • Kvinder, der bruger orale præventionsmidler, andre hormonelle præventionsmidler (vaginale produkter, hudplastre eller implanterede eller injicerbare produkter), eller mekaniske produkter såsom en intrauterin enhed eller barrieremetoder (diafragma, kondomer, sæddræbende midler) for at forhindre graviditet, eller praktiserer abstinenser eller hvor deres partner er steril (f.eks. vasektomi), bør anses for at være i den fødedygtige alder.
   • WOCBP skal have en negativ serum- eller uringraviditetstest (minimum følsomhed 25 IE/L eller tilsvarende enheder af HCG) inden for 72 timer før start af ipilimumab.
8. Mænd med fædrepotentiale skal bruge en passende præventionsmetode for at undgå undfangelse under hele undersøgelsen (og i op til 26 uger efter den sidste dosis af forsøgsproduktet) på en sådan måde, at risikoen for graviditet minimeres.
9. En patologisk diagnose af melanom er påkrævet, enten fra den primære eller en metastase. Dette omfatter også uveal melanom.
10. En radiologisk diagnose (CT eller MR) af en eller flere hjernemetastaser er påkrævet.
11. Resolution af alle akutte toksiske virkninger af tidligere kemoterapi eller strålebehandling eller kirurgiske procedurer til NCI CTCAE Version 4.0 grad <= 1.

12. Specifikke berettigelseskriterier for de to arme

    • Arm A WBRT og Ipilimumab:

      • Patienter har 5 eller flere hjernemetastaser, eller patienter har hjernemetastaser, der overstiger grænsen for SRS (maksimal diameter er > 4 cm).
      • ELLER Patienten har kun én hjernemetastase og er fuldstændig resekeret, resektionskaviteten er > 4 cm i diameter.

    • Arm B SRS og Ipilimumab:

      • Patienter har 4 eller færre hjernemetastaser. Alle hjernemetastaser er <= 4 cm i diameter.
      • Patienter har kun én hjernemetastase og er fuldstændig resekeret, resektionshulrummet er <= 4 cm i diameter.
      • ELLER Hvis en patient viser sig at have progression af hjernemetastaser, der overstiger 4 cm i diameter baseret på MR-scanningen på tidspunktet for SRS-proceduren, skal patienten genplaceres i WBRT-armen eller trækkes ud af undersøgelsen. Undersøgelsens PI skal underrettes.
      • ELLER Hvis en patient viser sig at have progression af hjernemetastaser, der overstiger 4 læsioner baseret på MR-scanningen på tidspunktet for SRS-proceduren, kan patienten enten behandles med SRS til alle læsionerne (op til 10 læsioner), re- tildelt til WBRT-armen eller trukket tilbage fra undersøgelsen ifølge den behandlende læge. Undersøgelsens PI skal underrettes.

Ekskluderingskriterier:

1. Patient med leptomeningeal carcinomatose.
2. Autoimmun sygdom: Patienter med en anamnese med inflammatorisk tarmsygdom, herunder colitis ulcerosa og Crohns sygdom, er udelukket fra denne undersøgelse, ligesom patienter med en anamnese med symptomatisk sygdom (f.eks. reumatoid arthritis, systemisk progressiv sklerose [sklerodermi], systemisk lupus erythematosus) autoimmun vaskulitis [fx Wegener's Granulomatosis]); motorisk neuropati, der anses for at være af autoimmun oprindelse (f. Guillain-Barre Syndrom og Myasthenia Gravis).
3. Større operation eller strålebehandling inden for 2 uger efter start af undersøgelsesbehandlingen.
4. Hvis patienter får kemoterapi eller andre forsøgslægemidler, skal de seponeres 4 uger før indskrivning.
5. NCI CTCAE grad 3 blødning inden for 4 uger efter start af undersøgelsesbehandlingen.

6. Enhver af følgende inden for de 6 måneder forud for administration af studiemedicin:

   myokardieinfarkt, svær/ustabil angina, koronar/perifer arterie bypassgraft, symptomatisk kongestiv hjertesvigt, cerebrovaskulær ulykke eller forbigående iskæmisk anfald eller lungeemboli. Patienter med kendt hjertesygdom skal have en ECHO- eller MUGA-scanning ved baseline og ved afslutningen af ​​undersøgelsen.

7. Igangværende hjerterytmeforstyrrelser af NCI CTCAE-grad >= 2.
8. Hypertension, der ikke kan kontrolleres med medicin (>150/100 mm Hg trods optimal medicinsk behandling).
9. Eksisterende skjoldbruskkirtelabnormitet med skjoldbruskkirtelfunktion, der ikke kan opretholdes i normalområdet med medicin.
10. Kendt human immundefektvirus (HIV) eller erhvervet immundefektsyndrom (AIDS)-relateret sygdom eller anden aktiv infektion.
11. Graviditet eller amning. Kvindelige forsøgspersoner skal være kirurgisk sterile eller være postmenopausale, eller de skal acceptere at bruge effektiv prævention i terapiperioden. Alle kvindelige forsøgspersoner med reproduktionspotentiale skal have en negativ graviditetstest (serum eller urin) før tilmelding. Mandlige forsøgspersoner skal være kirurgisk sterile eller skal acceptere at bruge effektiv prævention i terapiperioden. Definitionen af ​​effektiv prævention vil være baseret på bedømmelsen fra den primære efterforsker eller en udpeget medarbejder.
12. Andre alvorlige akutte eller kroniske medicinske eller psykiatriske tilstande eller laboratorieabnormiteter, der kan øge risikoen forbundet med undersøgelsesdeltagelse eller administration af undersøgelseslægemidler, eller kan forstyrre fortolkningen af ​​undersøgelsesresultater, og efter investigatorens vurdering ville gøre forsøgspersonen uegnet til adgang ind i denne undersøgelse.
13. Samtidig behandling med et eller flere af følgende: IL-2, interferon eller andre ikke-undersøgelsesimmunterapiregimer, cytotoksisk kemoterapi, immunsuppressive midler, vermurafenib eller andre forsøgsbehandlinger.
14. Der skal tages alle anstrengelser for at undgå/minimere brugen af ​​kortikale steroider under strålingsperioden (1 uge før start af stråling, under stråling og 1 uge efter endt stråling). Ethvert steroid, der anses for nødvendigt af den behandlende læge, skal dokumenteres nøje, herunder medicinering, indgivelsesvej, dosis og varighed.
15. Aktiv infektion med hepatitis B eller hepatitis C.
16. Patienter, der tidligere har fået hjernestrålebehandling.
17. Patienter udelukkes, hvis de har en historie med andre maligne sygdomme, som patienten har været sygdomsfri fra i mindre end 2 år, med undtagelse af tilstrækkeligt behandlet basal- eller pladecellekarcinom i huden, overfladisk blærekræft eller carcinom in situ i livmoderhalsen , AJCC (version 7.0) stadium 0 eller I brystkræft, AJCC (version 7.0) stadium I eller II prostatacancer.
18. Patienter udelukkes, hvis de har en historie med autoimmun sygdom, som følger: Patienter med en historie med inflammatorisk tarmsygdom er udelukket fra denne undersøgelse, ligesom patienter med en historie med symptomatisk sygdom (f.eks. leddegigt, systemisk progressiv sklerose [sklerodermi], Systemisk Lupus Erythematosus, autoimmun vaskulitis [f.eks. Wegener's Granulomatosis]). Patienter med motorisk neuropati, der anses for at være af autoimmun oprindelse (f.eks. Guillain-Barre Syndrom og Myasthenia Gravis), er udelukket. Patienter med en historie med autoimmun thyroiditis er berettigede, hvis deres nuværende skjoldbruskkirtellidelse er behandlet og stabil med erstatning eller anden medicinsk behandling.
19. Patienter, der er allergiske over for Ipilimumab.
20. Patienter, der har fået ipilimumab før.
21. Patienter, der er allergiske over for MR-kontrastmiddel eller har kontraindikation for MR.