Fase I-studie av Ipilimumab kombinert med strålebehandling av hele hjernen eller radiokirurgi for melanom

Inklusjonskriterier:

1. Pasientens alder er >= 18 år
2. Pasienten har prestasjonsstatus for Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) på 0 eller 1.
3. Evne til å gi skriftlig informert samtykke innhentet før deltakelse i studien og eventuelle relaterte prosedyrer som utføres

4. Pasienter må oppfylle følgende laboratoriekriterier:

   • WBC >= 2000/uL
   • ANC >= 1000/uL
   • Blodplater >= 75 x 10^3/uL
   • Hemoglobin >= 9 g/dL (>= 80 g/l; kan transfunderes)
   • ASAT/ALT <= 2,5 x ULN for pasienter uten levermetastaser
   • ASAT/ALT <= 5 ganger for levermetastaser
   • Bilirubin <= 2,0 x ULN, (unntatt pasienter med Gilberts syndrom, som må ha en total bilirubin på mindre enn 3,0 mg/dL)
   • Serumkreatinin <= 2,0 x ULN eller 24-timers kreatininclearance >= 50 ml/min.
   • Totalt serumkalsium (korrigert for serumalbumin) eller ionisert kalsium >= nedre normalgrense (LLN)
   • Serumkalium >= LLN
   • Serumnatrium >= LLN
   • Serumalbumin >= LLN eller 3g/dl
   • Pasienter med forhøyet alkalisk fosfatase på grunn av skjelettmetastaser kan inkluderes
5. Ingen aktiv eller kronisk infeksjon med HIV, Hepatitt B eller Hepatitt C.
6. Klinisk euthyroid. Merk: Pasienter har lov til å motta skjoldbruskhormontilskudd for å behandle underliggende hypotyreose.

7. Kvinner i fertil alder (WOCBP) må bruke en adekvat prevensjonsmetode for å unngå graviditet gjennom hele studien og i opptil 26 uker etter siste dose av undersøkelsesproduktet, på en slik måte at risikoen for graviditet minimeres. WOCBP inkluderer alle kvinner som har opplevd menarche og som ikke har gjennomgått vellykket kirurgisk sterilisering (hysterektomi, bilateral tubal ligering eller bilateral ooforektomi) eller ikke er postmenopausal. Postmenopause er definert som:

   • Amenoré >= 12 måneder på rad uten annen årsak, eller
   • For kvinner med uregelmessig menstruasjon og som tar hormonbehandling (HRT), et dokumentert serumfollikkelstimulerende hormon (FSH) nivå >= 35 mIU/ml.
   • Kvinner som bruker orale prevensjonsmidler, andre hormonelle prevensjonsmidler (vaginale produkter, hudplaster eller implanterte eller injiserbare produkter), eller mekaniske produkter som intrauterin enhet eller barrieremetoder (diafragma, kondomer, sæddrepende midler) for å forhindre graviditet, eller praktiserer avholdenhet eller hvor partneren deres er steril (f.eks. vasektomi) bør anses å være i fertil alder.
   • WOCBP må ha en negativ serum- eller uringraviditetstest (minimumsfølsomhet 25 IE/L eller tilsvarende enheter HCG) innen 72 timer før start av ipilimumab.
8. Menn med farspotensial må bruke en adekvat prevensjonsmetode for å unngå befruktning gjennom hele studien (og i opptil 26 uker etter siste dose av undersøkelsesproduktet) på en slik måte at risikoen for graviditet minimeres.
9. En patologisk diagnose av melanom er nødvendig, enten fra den primære eller en metastase. Dette inkluderer også uveal melanom.
10. En radiologisk diagnose (CT eller MR) av en eller flere hjernemetastaser er nødvendig.
11. Oppløsning av alle akutte toksiske effekter av tidligere kjemoterapi eller strålebehandling eller kirurgiske prosedyrer til NCI CTCAE versjon 4.0 grad <= 1.

12. Spesifikke kvalifikasjonskriterier for de to armene

    • Arm A WBRT og Ipilimumab:

      • Pasienter har 5 eller flere hjernemetastaser, eller pasienter har hjernemetastaser som overskrider grensen for SRS (maksimal diameter er > 4 cm).
      • ELLER Pasienten har kun én hjernemetastase og er fullstendig resekert, reseksjonshulen er > 4 cm i diameter.

    • Arm B SRS og Ipilimumab:

      • Pasienter har 4 eller færre hjernemetastaser. Alle hjernemetastaser er <= 4 cm i diameter.
      • Pasienter har kun én hjernemetastase og er fullstendig resekert, reseksjonshulen er <= 4 cm i diameter.
      • ELLER Hvis en pasient viser seg å ha progresjon av hjernemetastaser som overstiger 4 cm i diameter basert på MR-skanningen på tidspunktet for SRS-prosedyren, bør pasienten omplasseres til WBRT-armen eller trekkes fra studien. Studiens PI bør varsles.
      • ELLER Hvis en pasient viser seg å ha progresjon av hjernemetastaser som overstiger 4 lesjoner basert på MR-skanning på tidspunktet for SRS-prosedyren, kan pasienten enten behandles med SRS til alle lesjonene (opptil 10 lesjoner), re- tilordnet WBRT-armen, eller trukket fra studien i henhold til behandlende lege. Studiens PI bør varsles.

Ekskluderingskriterier:

1. Pasient med leptomeningeal karsinomatose.
2. Autoimmun sykdom: Pasienter med en historie med inflammatorisk tarmsykdom, inkludert ulcerøs kolitt og Crohns sykdom, er ekskludert fra denne studien, i likhet med pasienter med en historie med symptomatisk sykdom (f.eks. revmatoid artritt, systemisk progressiv sklerose [sklerodermi], systemisk lupus erythematosus , autoimmun vaskulitt [f.eks. Wegeners granulomatose]); motorisk nevropati anses av autoimmun opprinnelse (f. Guillain-Barre syndrom og myasthenia gravis).
3. Større operasjon eller strålebehandling innen 2 uker etter oppstart av studiebehandlingen.
4. Hvis pasienter får kjemoterapi eller andre undersøkelseslegemidler, må de seponeres 4 uker før registrering.
5. NCI CTCAE grad 3 blødning innen 4 uker etter oppstart av studiebehandlingen.

6. Enhver av følgende innen 6 måneder før studiemedikamentadministrasjon:

   hjerteinfarkt, alvorlig/ustabil angina, koronar/perifer arterie bypass graft, symptomatisk kongestiv hjertesvikt, cerebrovaskulær ulykke eller forbigående iskemisk angrep, eller lungeemboli. Pasienter med kjent hjertesykdom vil bli pålagt å ha en EKHO- eller MUGA-skanning ved baseline og ved fullføring av studien.

7. Pågående hjerterytmeforstyrrelser av NCI CTCAE grad >= 2.
8. Hypertensjon som ikke kan kontrolleres med medisiner (>150/100 mm Hg til tross for optimal medisinsk behandling).
9. Eksisterende skjoldbruskkjertelavvik med skjoldbruskkjertelfunksjon som ikke kan opprettholdes i normalområdet med medisiner.
10. Kjent humant immunsviktvirus (HIV) eller ervervet immunsviktsyndrom (AIDS)-relatert sykdom eller annen aktiv infeksjon.
11. Graviditet eller amming. Kvinnelige forsøkspersoner må være kirurgisk sterile eller være postmenopausale, eller må godta å bruke effektiv prevensjon i løpet av terapiperioden. Alle kvinnelige forsøkspersoner med reproduksjonspotensial må ha en negativ graviditetstest (serum eller urin) før påmelding. Mannlige forsøkspersoner må være kirurgisk sterile eller må godta å bruke effektiv prevensjon i løpet av behandlingen. Definisjonen av effektiv prevensjon vil være basert på vurdering fra hovedetterforskeren eller en utpekt medarbeider.
12. Andre alvorlige akutte eller kroniske medisinske eller psykiatriske tilstander eller laboratorieavvik som kan øke risikoen forbundet med studiedeltakelse eller administrasjon av studiemedikamenter, eller som kan forstyrre tolkningen av studieresultater, og etter etterforskerens vurdering vil gjøre forsøkspersonen uegnet for innreise inn i denne studien.
13. Samtidig behandling med noen av følgende: IL-2, interferon eller andre immunterapiregimer som ikke er studert, cytotoksisk kjemoterapi, immunsuppressive midler, vermurafenib eller andre undersøkelsesbehandlinger.
14. Alle anstrengelser må gjøres for å unngå/minimere bruken av kortikale steroider under strålingsperioden (1 uke før start av stråling, under stråling og 1 uke etter avsluttet stråling). Ethvert steroid som brukes som anses nødvendig av den behandlende legen, bør dokumenteres nøye, inkludert medisinering, administreringsvei, dose og varighet.
15. Aktiv infeksjon med hepatitt B eller hepatitt C.
16. Pasienter som tidligere har hatt hjernestrålebehandling.
17. Pasienter ekskluderes hvis de har en historie med annen malignitet som pasienten har vært sykdomsfri fra i mindre enn 2 år, med unntak av tilstrekkelig behandlet basal- eller plateepitelkarsinom i hud, overfladisk blærekreft eller karsinom in situ i livmorhalsen , AJCC (versjon 7.0) stadium 0 eller I brystkreft, AJCC (versjon 7.0) stadium I eller II prostatakreft.
18. Pasienter ekskluderes hvis de har en historie med autoimmun sykdom, som følger: Pasienter med en historie med inflammatorisk tarmsykdom er ekskludert fra denne studien, og det samme gjelder pasienter med en historie med symptomatisk sykdom (f.eks. revmatoid artritt, systemisk progressiv sklerose [sklerodermi], Systemisk lupus erythematosus, autoimmun vaskulitt [f.eks. Wegeners granulomatose]). Pasienter med motorisk nevropati som anses av autoimmun opprinnelse (f.eks. Guillain-Barre syndrom og myasthenia gravis) er ekskludert. Pasienter med en historie med autoimmun tyreoiditt er kvalifisert hvis deres nåværende skjoldbruskkjertellidelse er behandlet og stabil med erstatning eller annen medisinsk behandling.
19. Pasienter som er allergiske mot Ipilimumab.
20. Pasienter som har fått ipilimumab tidligere.
21. Pasienter som er allergiske mot MR-kontrastmiddel eller har kontraindikasjon for MR.