Étude de phase I sur l'ipilimumab associé à la radiothérapie du cerveau entier ou à la radiochirurgie pour le mélanome

Critère d'intégration:

1. L'âge du patient est >= 18 ans
2. Le patient a un indice de performance Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) de 0 ou 1.
3. Capacité à fournir un consentement éclairé écrit obtenu avant la participation à l'étude et à toute procédure connexe en cours d'exécution

4. Les patients doivent répondre aux critères de laboratoire suivants :

   • GB >= 2000/uL
   • NAN >= 1000/uL
   • Plaquettes >= 75 x 10^3/uL
   • Hémoglobine >= 9 g/dL (>= 80 g/L ; peut être transfusé)
   • AST/ALT <= 2,5 x LSN pour les patients sans métastases hépatiques
   • AST/ALT <= 5 fois pour les métastases hépatiques
   • Bilirubine <= 2,0 x LSN, (sauf les patients atteints du syndrome de Gilbert, qui doivent avoir une bilirubine totale inférieure à 3,0 mg/dL)
   • Créatinine sérique <= 2,0 x LSN ou clairance de la créatinine sur 24 heures >= 50 ml/min
   • Calcium sérique total (corrigé pour l'albumine sérique) ou calcium ionisé >= limite inférieure de la normale (LLN)
   • Potassium sérique >= LIN
   • Na sérique >= LIN
   • Albumine sérique >= LLN ou 3g/dl
   • Les patients présentant une phosphatase alcaline élevée en raison de métastases osseuses peuvent être recrutés
5. Aucune infection active ou chronique par le VIH, l'hépatite B ou l'hépatite C.
6. Cliniquement euthyroïdien. Remarque : Les patients sont autorisés à recevoir des suppléments d'hormones thyroïdiennes pour traiter l'hypothyroïdie sous-jacente.

7. Les femmes en âge de procréer (WOCBP) doivent utiliser une méthode de contraception adéquate pour éviter une grossesse tout au long de l'étude et jusqu'à 26 semaines après la dernière dose du produit expérimental, de manière à minimiser le risque de grossesse. Les WOCBP incluent toute femme qui a eu ses premières règles et qui n'a pas subi de stérilisation chirurgicale réussie (hystérectomie, ligature bilatérale des trompes ou ovariectomie bilatérale) ou qui n'est pas post-ménopausée. La post-ménopause est définie comme :

   • Aménorrhée >= 12 mois consécutifs sans autre cause, ou
   • Pour les femmes ayant des menstruations irrégulières et prenant un traitement hormonal substitutif (THS), un taux documenté d'hormone folliculo-stimulante (FSH) >= 35 mUI/mL.
   • Les femmes qui utilisent des contraceptifs oraux, d'autres contraceptifs hormonaux (produits vaginaux, patchs cutanés ou produits implantés ou injectables) ou des produits mécaniques tels qu'un dispositif intra-utérin ou des méthodes de barrière (diaphragme, préservatifs, spermicides) pour prévenir la grossesse, ou qui pratiquent l'abstinence ou lorsque leur partenaire est stérile (par exemple, vasectomie) doit être considéré comme en âge de procréer.
   • WOCBP doit avoir un test de grossesse sérique ou urinaire négatif (sensibilité minimale de 25 UI/L ou unités équivalentes d'HCG) dans les 72 heures précédant le début de l'ipilimumab.
8. Les hommes en âge de procréer doivent utiliser une méthode de contraception adéquate pour éviter la conception tout au long de l'étude (et jusqu'à 26 semaines après la dernière dose du produit expérimental) de manière à minimiser le risque de grossesse.
9. Un diagnostic pathologique de mélanome est requis, qu'il s'agisse du primitif ou d'une métastase. Cela inclut également le mélanome uvéal.
10. Un diagnostic radiologique (scanner ou IRM) d'une ou plusieurs métastases cérébrales est nécessaire.
11. Résolution de tous les effets toxiques aigus de la chimiothérapie ou de la radiothérapie ou des procédures chirurgicales antérieures au grade NCI CTCAE Version 4.0 <= 1.

12. Critères d'éligibilité spécifiques pour les deux bras

    • Bras A WBRT et Ipilimumab :

      • Les patients ont 5 métastases cérébrales ou plus, ou les patients ont des métastases cérébrales dépassant la limite de SRS (diamètre maximum > 4 cm).
      • OU Le patient n'a qu'une seule métastase cérébrale et est complètement réséqué, la cavité de résection est > 4 cm de diamètre.

    • Bras B SRS et Ipilimumab :

      • Les patients ont 4 métastases cérébrales ou moins. Toutes les métastases cérébrales ont <= 4 cm de diamètre.
      • Les patients n'ont qu'une seule métastase cérébrale et sont complètement réséqués, la cavité de résection mesure <= 4 cm de diamètre.
      • OU S'il s'avère qu'un patient présente une progression des métastases cérébrales qui dépassent 4 cm de diamètre sur la base de l'IRM au moment de la procédure SRS, le patient doit être réaffecté au bras WBRT ou retiré de l'étude. Le PI de l'étude doit être notifié.
      • OU Si un patient présente une progression des métastases cérébrales qui dépasse 4 lésions sur la base de l'IRM au moment de la procédure SRS, le patient peut soit être traité avec SRS pour toutes les lésions (jusqu'à 10 lésions), re- assigné au bras WBRT, ou retiré de l'étude par le médecin traitant. Le PI de l'étude doit être notifié.

Critère d'exclusion:

1. Patient atteint de carcinose leptoméningée.
2. Maladie auto-immune : les patients ayant des antécédents de maladie intestinale inflammatoire, y compris la colite ulcéreuse et la maladie de Crohn, sont exclus de cette étude, tout comme les patients ayant des antécédents de maladie symptomatique (p. ex., polyarthrite rhumatoïde, sclérose systémique progressive [sclérodermie], lupus érythémateux disséminé , vascularite auto-immune [par exemple, granulomatose de Wegener]); neuropathie motrice considérée comme d'origine auto-immune (par ex. syndrome de Guillain-Barré et myasthénie grave).
3. Chirurgie majeure ou radiothérapie dans les 2 semaines suivant le début du traitement à l'étude.
4. Si les patients reçoivent une chimiothérapie ou d'autres médicaments expérimentaux, ils doivent être interrompus 4 semaines avant l'inscription.
5. Hémorragie de grade 3 NCI CTCAE dans les 4 semaines suivant le début du traitement à l'étude.

6. L'un des éléments suivants dans les 6 mois précédant l'administration du médicament à l'étude :

   infarctus du myocarde, angor sévère/instable, pontage aortocoronarien/périphérique, insuffisance cardiaque congestive symptomatique, accident vasculaire cérébral ou accident ischémique transitoire, ou embolie pulmonaire. Les patients atteints d'une maladie cardiaque connue devront subir une échographie ECHO ou MUGA au départ et à la fin de l'étude.

7. Dysrythmies cardiaques en cours de grade NCI CTCAE >= 2.
8. Hypertension non contrôlée par des médicaments (>150/100 mm Hg malgré un traitement médical optimal).
9. Anomalie thyroïdienne préexistante avec fonction thyroïdienne qui ne peut être maintenue dans la plage normale avec des médicaments.
10. Maladie connue liée au virus de l'immunodéficience humaine (VIH) ou au syndrome d'immunodéficience acquise (SIDA) ou autre infection active.
11. Grossesse ou allaitement. Les sujets féminins doivent être chirurgicalement stériles ou ménopausés, ou doivent accepter d'utiliser une contraception efficace pendant la période de traitement. Toutes les femmes ayant un potentiel de reproduction doivent avoir un test de grossesse négatif (sérum ou urine) avant l'inscription. Les sujets masculins doivent être chirurgicalement stériles ou doivent accepter d'utiliser une contraception efficace pendant la période de traitement. La définition d'une contraception efficace sera basée sur le jugement de l'investigateur principal ou d'un associé désigné.
12. Autre affection médicale ou psychiatrique aiguë ou chronique grave ou anomalie de laboratoire pouvant augmenter le risque associé à la participation à l'étude ou à l'administration du médicament à l'étude, ou pouvant interférer avec l'interprétation des résultats de l'étude et, de l'avis de l'investigateur, rendrait le sujet inapproprié pour l'entrée dans cette étude.
13. Traitement concomitant avec l'un des éléments suivants : IL-2, interféron ou autres schémas thérapeutiques d'immunothérapie hors étude, chimiothérapie cytotoxique, agents immunosuppresseurs, vermurafénib ou autres traitements expérimentaux.
14. Tous les efforts doivent être faits pour éviter/minimiser l'utilisation de stéroïdes corticaux pendant la période de radiothérapie (1 semaine avant le début de la radiothérapie, pendant la radiothérapie et 1 semaine après la fin de la radiothérapie). Tout stéroïde utilisé considéré comme nécessaire par le médecin traitant doit être étroitement documenté, y compris le médicament, la voie d'administration, la dose et la durée.
15. Infection active par l'hépatite B ou l'hépatite C.
16. Patients ayant déjà subi une radiothérapie cérébrale.
17. Les patients sont exclus s'ils ont des antécédents de toute autre tumeur maligne dont le patient est exempt de maladie depuis moins de 2 ans, à l'exception d'un carcinome basocellulaire ou épidermoïde de la peau, d'un cancer superficiel de la vessie ou d'un carcinome in situ du col de l'utérus , AJCC (version 7.0) cancer du sein de stade 0 ou I, AJCC (version 7.0) cancer de la prostate de stade I ou II.
18. Les patients sont exclus s'ils ont des antécédents de maladie auto-immune, comme suit : les patients ayant des antécédents de maladie inflammatoire de l'intestin sont exclus de cette étude, tout comme les patients ayant des antécédents de maladie symptomatique (par exemple, la polyarthrite rhumatoïde, la sclérose systémique progressive [sclérodermie], Lupus érythémateux disséminé, vascularite auto-immune [par exemple, granulomatose de Wegener]). Les patients atteints de neuropathie motrice considérée comme d'origine auto-immune (par exemple, syndrome de Guillain-Barré et myasthénie grave) sont exclus. Les patients ayant des antécédents de thyroïdite auto-immune sont éligibles si leur trouble thyroïdien actuel est traité et stable avec remplacement ou autre traitement médical.
19. Patients allergiques à l'ipilimumab.
20. Patients ayant reçu de l'ipilimumab auparavant.
21. Patients allergiques à l'agent de contraste IRM ou présentant une contre-indication à l'IRM.