Фаза I исследования ипилимумаба в сочетании с лучевой терапией всего мозга или радиохирургией при меланоме

Критерии включения:

1. Возраст пациента >= 18 лет
2. Пациент имеет функциональный статус Восточной кооперативной онкологической группы (ECOG) 0 или 1.
3. Возможность предоставить письменное информированное согласие, полученное до участия в исследовании и любых связанных с ним процедур.

4. Пациенты должны соответствовать следующим лабораторным критериям:

   • лейкоциты >= 2000/мкл
   • АНК >= 1000/мкл
   • Тромбоциты >= 75 x 10^3/мкл
   • Гемоглобин >= 9 г/дл (>= 80 г/л; можно переливать)
   • АСТ/АЛТ <= 2,5 x ВГН для пациентов без метастазов в печень
   • АСТ/АЛТ <= 5 раз для метастазов в печень
   • Билирубин <= 2,0 x ВГН (за исключением пациентов с синдромом Жильбера, у которых общий билирубин должен быть менее 3,0 мг/дл)
   • Креатинин сыворотки <= 2,0 x ВГН или 24-часовой клиренс креатинина >= 50 мл/мин
   • Общий кальций в сыворотке (с поправкой на альбумин в сыворотке) или ионизированный кальций >= нижняя граница нормы (LLN)
   • Калий в сыворотке >= LLN
   • Натрий в сыворотке >= LLN
   • Сывороточный альбумин >= НГН или 3 г/дл
   • Пациенты с любой повышенной щелочной фосфатазой из-за костных метастазов могут быть зачислены
5. Отсутствие активной или хронической инфекции ВИЧ, гепатита В или гепатита С.
6. Клинически эутиреоидный. Примечание. Пациентам разрешается принимать добавки гормонов щитовидной железы для лечения основного гипотиреоза.

7. Женщины детородного возраста (WOCBP) должны использовать адекватный метод контрацепции, чтобы избежать беременности на протяжении всего исследования и в течение 26 недель после приема последней дозы исследуемого продукта таким образом, чтобы минимизировать риск беременности. WOCBP включает всех женщин, которые испытали менархе и которые не прошли успешную хирургическую стерилизацию (гистерэктомия, двусторонняя перевязка маточных труб или двусторонняя овариэктомия) или не находятся в постменопаузе. Постменопауза определяется как:

   • Аменорея >= 12 месяцев подряд без другой причины, или
   • У женщин с нерегулярным менструальным циклом и принимающих заместительную гормональную терапию (ЗГТ) документально подтвержденный уровень фолликулостимулирующего гормона (ФСГ) в сыворотке >= 35 мМЕ/мл.
   • Женщины, которые используют оральные контрацептивы, другие гормональные контрацептивы (вагинальные препараты, кожные пластыри, имплантированные или инъекционные продукты) или механические средства, такие как внутриматочные средства, или барьерные методы (диафрагмы, презервативы, спермициды) для предотвращения беременности, или практикующие воздержание или когда их партнер бесплоден (например, вазэктомия), следует считать детородным потенциалом.
   • WOCBP должен иметь отрицательный результат теста на беременность в сыворотке или моче (минимальная чувствительность 25 МЕ/л или эквивалентных единиц ХГЧ) в течение 72 часов до начала приема ипилимумаба.
8. Мужчины, способные стать отцами, должны использовать адекватный метод контрацепции, чтобы избежать зачатия на протяжении всего исследования (и в течение 26 недель после последней дозы исследуемого продукта) таким образом, чтобы свести к минимуму риск беременности.
9. Требуется патологоанатомический диагноз меланомы, будь то первичная или метастазирующая. Сюда же относится увеальная меланома.
10. Требуется рентгенологическая диагностика (КТ или МРТ) одного или нескольких метастазов в головной мозг.
11. Разрешение всех острых токсических эффектов предшествующей химиотерапии, лучевой терапии или хирургических процедур до уровня NCI CTCAE версии 4.0 <= 1.

12. Конкретные критерии приемлемости для двух рук

    • Группа A WBRT и ипилимумаб:

      • У пациентов имеется 5 и более метастазов в головной мозг или у пациентов имеются любые метастазы в головной мозг, превышающие предел для SRS (максимальный диаметр > 4 см).
      • ИЛИ У пациента имеется только один метастаз в головной мозг, и он полностью резецирован, полость резекции > 4 см в диаметре.

    • Группа B SRS и ипилимумаб:

      • Пациенты имеют 4 или меньше метастазов в головной мозг. Все метастазы в головной мозг <= 4 см в диаметре.
      • Больные имеют только один метастаз в головной мозг и полностью резецированы, полость резекции <= 4 см в диаметре.
      • ИЛИ Если у пациента обнаруживается прогрессирование метастазов в головной мозг диаметром более 4 см по данным МРТ во время процедуры SRS, пациент должен быть повторно назначен в группу WBRT или исключен из исследования. ИП исследования должен быть уведомлен.
      • ИЛИ Если у пациента обнаружено прогрессирование метастазов в головной мозг, превышающее 4 очага на основании МРТ во время процедуры SRS, пациент может либо лечиться SRS для всех поражений (до 10 поражений), повторно отнесены к группе WBRT или исключены из исследования лечащим врачом. ИП исследования должен быть уведомлен.

Критерий исключения:

1. Больной лептоменингеальным карциноматозом.
2. Аутоиммунное заболевание: из этого исследования исключаются пациенты с воспалительными заболеваниями кишечника в анамнезе, включая язвенный колит и болезнь Крона, а также пациенты с симптоматическими заболеваниями в анамнезе (например, ревматоидный артрит, системный прогрессирующий склероз [склеродермия], системная красная волчанка). , аутоиммунный васкулит [например, гранулематоз Вегенера]); моторная невропатия, предположительно аутоиммунного происхождения (например, Синдром Гийена-Барре и тяжелая миастения).
3. Обширное хирургическое вмешательство или лучевая терапия в течение 2 недель после начала исследуемого лечения.
4. Если пациенты получают химиотерапию или другие исследуемые препараты, они должны быть прекращены за 4 недели до включения в исследование.
5. Кровотечение 3 степени по NCI CTCAE в течение 4 недель после начала исследуемого лечения.

6. Любое из следующего в течение 6 месяцев до введения исследуемого препарата:

   инфаркт миокарда, тяжелая/нестабильная стенокардия, аортокоронарное/периферическое шунтирование, симптоматическая застойная сердечная недостаточность, нарушение мозгового кровообращения или транзиторная ишемическая атака, легочная эмболия. Пациенты с известным сердечным заболеванием должны будут пройти сканирование ECHO или MUGA в начале исследования и по завершении исследования.

7. Продолжающиеся сердечные аритмии степени NCI CTCAE >= 2.
8. Артериальная гипертензия, которую нельзя контролировать с помощью лекарств (>150/100 мм рт. ст., несмотря на оптимальную медикаментозную терапию).
9. Ранее существовавшая аномалия щитовидной железы с функцией щитовидной железы, которую нельзя поддерживать в нормальном диапазоне с помощью лекарств.
10. Известное заболевание, связанное с вирусом иммунодефицита человека (ВИЧ) или синдромом приобретенного иммунодефицита (СПИД), или другая активная инфекция.
11. Беременность или кормление грудью. Субъекты женского пола должны быть хирургически бесплодны или находиться в постменопаузе, либо должны дать согласие на использование эффективных средств контрацепции в период терапии. Все субъекты женского пола с репродуктивным потенциалом должны иметь отрицательный тест на беременность (сыворотка или моча) до зачисления. Субъекты мужского пола должны быть хирургически стерильны или должны дать согласие на использование эффективной контрацепции в период терапии. Определение эффективной контрацепции будет основано на суждении главного исследователя или назначенного сотрудника.
12. Другое тяжелое острое или хроническое медицинское или психиатрическое состояние или отклонение лабораторных показателей, которые могут увеличить риск, связанный с участием в исследовании или приемом исследуемого препарата, или могут помешать интерпретации результатов исследования и, по мнению исследователя, могут сделать субъекта неприемлемым для включения в это исследование.
13. Сопутствующая терапия любым из следующих препаратов: интерлейкином-2, интерфероном или другими неисследуемыми схемами иммунотерапии, цитотоксической химиотерапией, иммунодепрессантами, вермурафенибом или другими экспериментальными препаратами.
14. Необходимо предпринять все усилия, чтобы избежать/свести к минимуму использование кортикостероидов в период облучения (за 1 неделю до начала облучения, во время облучения и через 1 неделю после окончания облучения). Любой стероид, используемый лечащим врачом, должен быть тщательно задокументирован, включая лекарство, способ введения, дозу и продолжительность.
15. Активная инфекция гепатитом В или гепатитом С.
16. Пациенты, ранее проходившие лучевую терапию головного мозга.
17. Пациенты исключаются, если у них в анамнезе есть какие-либо другие злокачественные новообразования, от которых у пациентки не было признаков заболевания в течение менее 2 лет, за исключением адекватно пролеченного базальноклеточного или плоскоклеточного рака кожи, поверхностного рака мочевого пузыря или рака in situ шейки матки. , AJCC (версия 7.0) рак молочной железы стадии 0 или I, AJCC (версия 7.0) стадия I или рак простаты II.
18. Пациенты исключаются, если у них в анамнезе есть аутоиммунные заболевания, а именно: пациенты с воспалительными заболеваниями кишечника в анамнезе исключаются из этого исследования, как и пациенты с симптоматическими заболеваниями в анамнезе (например, ревматоидный артрит, системный прогрессирующий склероз [склеродермия], системная красная волчанка, аутоиммунный васкулит [например, гранулематоз Вегенера]). Исключаются пациенты с моторной нейропатией, предположительно аутоиммунного происхождения (например, синдром Гийена-Барре и тяжелая миастения). Пациенты с аутоиммунным тиреоидитом в анамнезе имеют право на участие, если их текущее заболевание щитовидной железы лечится и стабилизируется с помощью заместительной или другой медикаментозной терапии.
19. Пациенты с аллергией на ипилимумаб.
20. Пациенты, ранее получавшие ипилимумаб.
21. Пациенты с аллергией на контрастное вещество для МРТ или имеющие противопоказания к МРТ.