Estudo de Fase I de Ipilimumabe Combinado com Radioterapia Cerebral Total ou Radiocirurgia para Melanoma

Critério de inclusão:

1. A idade do paciente é >= 18 anos
2. O paciente tem um status de desempenho do Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) de 0 ou 1.
3. Capacidade de fornecer consentimento informado por escrito obtido antes da participação no estudo e quaisquer procedimentos relacionados sendo realizados

4. Os pacientes devem atender aos seguintes critérios laboratoriais:

   • WBC >= 2000/uL
   • ANC >= 1000/uL
   • Plaquetas >= 75 x 10^3/uL
   • Hemoglobina >= 9 g/dL (>= 80 g/L; pode ser transfundido)
   • AST/ALT <= 2,5 x LSN para pacientes sem metástase hepática
   • AST/ALT <= 5 vezes para metástases hepáticas
   • Bilirrubina <= 2,0 x LSN, (exceto pacientes com Síndrome de Gilbert, que devem ter bilirrubina total inferior a 3,0 mg/dL)
   • Creatinina sérica <= 2,0 x LSN ou depuração de creatinina de 24 horas >= 50 ml/min
   • Cálcio sérico total (corrigido para albumina sérica) ou cálcio ionizado >= limite inferior do normal (LLN)
   • Potássio sérico >= LIN
   • Sódio sérico >= LIN
   • Albumina sérica >= LIN ou 3g/dl
   • Pacientes com qualquer fosfatase alcalina elevada devido a metástases ósseas podem ser inscritos
5. Nenhuma infecção ativa ou crônica com HIV, Hepatite B ou Hepatite C.
6. Clinicamente eutireóideo. Nota: Os pacientes podem receber suplementos de hormônio tireoidiano para tratar o hipotireoidismo subjacente.

7. As mulheres com potencial para engravidar (WOCBP) devem estar usando um método contraceptivo adequado para evitar a gravidez durante todo o estudo e por até 26 semanas após a última dose do produto experimental, de forma que o risco de gravidez seja minimizado. WOCBP inclui qualquer mulher que teve menarca e que não foi submetida a esterilização cirúrgica bem-sucedida (histerectomia, laqueadura bilateral ou ooforectomia bilateral) ou não está na pós-menopausa. A pós-menopausa é definida como:

   • Amenorreia >= 12 meses consecutivos sem outra causa, ou
   • Para mulheres com períodos menstruais irregulares e em terapia de reposição hormonal (TRH), um nível documentado de hormônio folículo estimulante (FSH) >= 35 mIU/mL.
   • Mulheres que estão usando contraceptivos orais, outros contraceptivos hormonais (produtos vaginais, adesivos de pele ou produtos implantados ou injetáveis) ou produtos mecânicos, como um dispositivo intrauterino ou métodos de barreira (diafragma, preservativos, espermicidas) para prevenir a gravidez, ou estão praticando abstinência ou onde seu parceiro é estéril (por exemplo, vasectomia) deve ser considerado como tendo potencial para engravidar.
   • WOCBP deve ter um teste de gravidez de soro ou urina negativo (sensibilidade mínima de 25 UI/L ou unidades equivalentes de HCG) dentro de 72 horas antes do início do ipilimumabe.
8. Homens com potencial para paternidade devem usar um método anticoncepcional adequado para evitar a concepção durante todo o estudo (e por até 26 semanas após a última dose do produto experimental) de forma que o risco de gravidez seja minimizado.
9. Um diagnóstico patológico de melanoma é necessário, seja do primário ou de uma metástase. Isso também inclui melanoma uveal.
10. É necessário um diagnóstico radiológico (TC ou RM) de uma ou mais metástases cerebrais.
11. Resolução de todos os efeitos tóxicos agudos de quimioterapia ou radioterapia anteriores ou procedimentos cirúrgicos para NCI CTCAE Versão 4.0 grau <= 1.

12. Critérios de elegibilidade específicos para os dois braços

    • Braço A WBRT e Ipilimumabe:

      • Os pacientes têm 5 ou mais metástases cerebrais ou qualquer metástase cerebral excedendo o limite para SRS (o diâmetro máximo é > 4 cm).
      • OU O paciente tem apenas uma metástase cerebral e foi completamente ressecado, a cavidade de ressecção tem > 4 cm de diâmetro.

    • Braço B SRS e Ipilimumabe:

      • Os pacientes têm 4 ou menos metástases cerebrais. Todas as metástases cerebrais têm <= 4 cm de diâmetro.
      • Os pacientes têm apenas uma metástase cerebral e completamente ressecados, a cavidade de ressecção tem <= 4 cm de diâmetro.
      • OU Se for constatado que um paciente tem progressão de metástases cerebrais que excedem 4 cm de diâmetro com base na ressonância magnética no momento do procedimento de SRS, o paciente deve ser reatribuído ao braço WBRT ou retirado do estudo. O PI do estudo deve ser notificado.
      • OU Se um paciente apresentar progressão de metástases cerebrais que exceda 4 lesões com base na ressonância magnética no momento do procedimento SRS, o paciente pode ser tratado com SRS para todas as lesões (até 10 lesões), re- atribuído ao braço WBRT ou retirado do estudo pelo médico assistente. O PI do estudo deve ser notificado.

Critério de exclusão:

1. Paciente com carcinomatose leptomeníngea.
2. Doença autoimune: Pacientes com história de doença inflamatória intestinal, incluindo colite ulcerativa e doença de Crohn, são excluídos deste estudo, assim como pacientes com história de doença sintomática (por exemplo, artrite reumatóide, esclerose sistêmica progressiva [esclerodermia], lúpus eritematoso sistêmico , vasculite autoimune [por exemplo, Granulomatose de Wegener]); neuropatia motora considerada de origem autoimune (ex. Síndrome de Guillain-Barré e Miastenia Gravis).
3. Cirurgia de grande porte ou radioterapia dentro de 2 semanas após o início do tratamento do estudo.
4. Se os pacientes estiverem recebendo quimioterapia ou outros medicamentos em investigação, eles devem ser descontinuados 4 semanas antes da inscrição.
5. Hemorragia NCI CTCAE grau 3 dentro de 4 semanas após o início do tratamento do estudo.

6. Qualquer um dos seguintes dentro dos 6 meses anteriores à administração do medicamento em estudo:

   infarto do miocárdio, angina grave/instável, cirurgia de revascularização do miocárdio/periférica, insuficiência cardíaca congestiva sintomática, acidente vascular cerebral ou ataque isquêmico transitório ou embolia pulmonar. Os pacientes com doença cardíaca conhecida deverão fazer um ECO ou MUGA no início e na conclusão do estudo.

7. Arritmias cardíacas em curso de grau NCI CTCAE >= 2.
8. Hipertensão que não pode ser controlada por medicamentos (>150/100 mm Hg apesar da terapia médica ideal).
9. Anormalidade tireoidiana pré-existente com função tireoidiana que não pode ser mantida na faixa normal com medicação.
10. Doença conhecida relacionada ao vírus da imunodeficiência humana (HIV) ou síndrome da imunodeficiência adquirida (AIDS) ou outra infecção ativa.
11. Gravidez ou amamentação. Indivíduos do sexo feminino devem ser cirurgicamente estéreis ou estar na pós-menopausa, ou devem concordar em usar métodos contraceptivos eficazes durante o período de terapia. Todas as mulheres com potencial reprodutivo devem ter um teste de gravidez negativo (soro ou urina) antes da inscrição. Indivíduos do sexo masculino devem ser cirurgicamente estéreis ou devem concordar em usar métodos contraceptivos eficazes durante o período de terapia. A definição de contracepção eficaz será baseada no julgamento do investigador principal ou de um associado designado.
12. Outra condição médica ou psiquiátrica aguda ou crônica grave ou anormalidade laboratorial que pode aumentar o risco associado à participação no estudo ou à administração do medicamento no estudo, ou pode interferir na interpretação dos resultados do estudo e, no julgamento do investigador, tornaria o participante inadequado para entrada neste estudo.
13. Terapia concomitante com qualquer um dos seguintes: IL-2, interferon ou outros regimes de imunoterapia não incluídos no estudo, quimioterapia citotóxica, agentes imunossupressores, vermurafenibe ou outras terapias em investigação.
14. Todos os esforços devem ser feitos para evitar/minimizar o uso de esteróides corticais durante o período de radiação (1 semana antes do início da radiação, durante a radiação e 1 semana após o término da radiação). Qualquer esteróide usado considerado necessário pelo médico assistente deve ser cuidadosamente documentado, incluindo medicação, via de administração, dose e duração.
15. Infecção ativa com hepatite B ou hepatite C.
16. Pacientes que tiveram tratamento prévio com radiação cerebral.
17. Os pacientes são excluídos se tiverem história de qualquer outra malignidade da qual o paciente esteja livre de doença por menos de 2 anos, com exceção de carcinoma basocelular ou escamoso da pele adequadamente tratado, câncer superficial da bexiga ou carcinoma in situ do colo do útero , AJCC (versão 7.0) estágio 0 ou I de câncer de mama, AJCC (versão 7.0) estágio I ou II de câncer de próstata.
18. Os pacientes são excluídos se tiverem histórico de doença autoimune, como segue: Pacientes com histórico de doença inflamatória intestinal são excluídos deste estudo, assim como pacientes com histórico de doença sintomática (por exemplo, artrite reumatóide, esclerose progressiva sistêmica [esclerodermia], Lúpus eritematoso sistêmico, vasculite autoimune [por exemplo, granulomatose de Wegener]). Pacientes com neuropatia motora considerada de origem autoimune (por exemplo, Síndrome de Guillain-Barré e Miastenia Gravis) são excluídos. Pacientes com história de tireoidite autoimune são elegíveis se seu distúrbio tireoidiano atual for tratado e estável com reposição ou outra terapia médica.
19. Pacientes alérgicos ao Ipilimumabe.
20. Pacientes que receberam ipilimumabe anteriormente.
21. Pacientes alérgicos ao agente de contraste para RM ou que tenham contraindicação para RM.