Phase-I-Studie zu Ipilimumab in Kombination mit Ganzhirn-Strahlentherapie oder Radiochirurgie bei Melanomen

Einschlusskriterien:

1. Das Patientenalter beträgt >= 18 Jahre
2. Der Patient hat einen Leistungsstatus der Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) von 0 oder 1.
3. Fähigkeit, eine schriftliche Einverständniserklärung abzugeben, die vor der Teilnahme an der Studie und allen damit verbundenen durchgeführten Verfahren eingeholt wurde

4. Die Patienten müssen die folgenden Laborkriterien erfüllen:

   • WBC >= 2000/ul
   • ANC >= 1000/µl
   • Blutplättchen >= 75 x 10^3/uL
   • Hämoglobin >= 9 g/dl (>= 80 g/l; kann transfundiert werden)
   • AST/ALT <= 2,5 x ULN für Patienten ohne Lebermetastasen
   • AST/ALT <= 5 mal für Lebermetastasen
   • Bilirubin <= 2,0 x ULN (außer Patienten mit Gilbert-Syndrom, die ein Gesamtbilirubin von weniger als 3,0 mg/dL haben müssen)
   • Serum-Kreatinin <= 2,0 x ULN oder 24-Stunden-Kreatinin-Clearance >= 50 ml/min
   • Gesamtkalzium im Serum (korrigiert um Serumalbumin) oder ionisiertes Kalzium >= untere Grenze des Normalwerts (LLN)
   • Serumkalium >= LLN
   • Serumnatrium >= LLN
   • Serumalbumin >= LLN oder 3 g/dl
   • Patienten mit erhöhter alkalischer Phosphatase aufgrund von Knochenmetastasen können aufgenommen werden
5. Keine aktive oder chronische Infektion mit HIV, Hepatitis B oder Hepatitis C.
6. Klinisch euthyreot. Hinweis: Patienten dürfen Schilddrüsenhormonpräparate zur Behandlung einer zugrunde liegenden Hypothyreose erhalten.

7. Frauen im gebärfähigen Alter (WOCBP) müssen während der gesamten Studie und bis zu 26 Wochen nach der letzten Dosis des Prüfpräparats eine geeignete Verhütungsmethode anwenden, um eine Schwangerschaft so zu vermeiden, dass das Risiko einer Schwangerschaft minimiert wird. WOCBP umfasst jede Frau, die eine Menarche hatte und die sich keiner erfolgreichen chirurgischen Sterilisation (Hysterektomie, bilaterale Tubenligatur oder bilaterale Oophorektomie) unterzogen hat oder die nicht postmenopausal ist. Postmenopause ist definiert als:

   • Amenorrhoe >= 12 aufeinanderfolgende Monate ohne andere Ursache, oder
   • Bei Frauen mit unregelmäßiger Menstruation und Einnahme einer Hormonersatztherapie (HRT) ein dokumentierter Spiegel des follikelstimulierenden Hormons (FSH) im Serum >= 35 mIU/ml.
   • Frauen, die orale Kontrazeptiva, andere hormonelle Kontrazeptiva (Vaginalprodukte, Hautpflaster oder implantierte oder injizierbare Produkte) oder mechanische Produkte wie ein Intrauterinpessar oder Barrieremethoden (Diaphragma, Kondome, Spermizide) verwenden, um eine Schwangerschaft zu verhindern, oder die Abstinenz praktizieren oder wenn ihr Partner unfruchtbar ist (z. B. Vasektomie), sollte als gebärfähig angesehen werden.
   • Bei WOCBP muss innerhalb von 72 Stunden vor Beginn der Behandlung mit Ipilimumab ein negativer Serum- oder Urin-Schwangerschaftstest (Mindestsensitivität 25 IE/l oder äquivalente HCG-Einheiten) vorliegen.
8. Männer mit Vaterschaftspotenzial müssen während der gesamten Studie (und bis zu 26 Wochen nach der letzten Dosis des Prüfpräparats) eine geeignete Verhütungsmethode anwenden, um eine Empfängnis zu vermeiden, und zwar so, dass das Risiko einer Schwangerschaft minimiert wird.
9. Eine pathologische Diagnose eines Melanoms ist erforderlich, entweder von der primären oder einer Metastase. Dazu gehört auch das Aderhautmelanom.
10. Eine radiologische Diagnose (CT oder MRT) einer oder mehrerer Hirnmetastasen ist erforderlich.
11. Auflösung aller akuten toxischen Wirkungen einer vorherigen Chemotherapie oder Strahlentherapie oder chirurgischer Eingriffe auf NCI CTCAE Version 4.0 Grad <= 1.

12. Spezifische Zulassungskriterien für die beiden Arme

    • Arm A WBRT und Ipilimumab:

      • Patienten haben 5 oder mehr Hirnmetastasen oder Patienten haben Hirnmetastasen, die die Grenze für SRS überschreiten (maximaler Durchmesser ist > 4 cm).
      • ODER Patient hat nur eine Hirnmetastase und wurde vollständig reseziert, die Resektionshöhle hat einen Durchmesser von > 4 cm.

    • Arm B SRS und Ipilimumab:

      • Die Patienten haben 4 oder weniger Hirnmetastasen. Alle Hirnmetastasen haben einen Durchmesser von <= 4 cm.
      • Die Patienten haben nur eine Hirnmetastase und sind vollständig reseziert, die Resektionshöhle hat einen Durchmesser von <= 4 cm.
      • ODER Wenn bei einem Patienten basierend auf dem MRT-Scan zum Zeitpunkt des SRS-Verfahrens eine Progression von Hirnmetastasen mit einem Durchmesser von mehr als 4 cm festgestellt wird, sollte der Patient erneut dem WBRT-Arm zugewiesen oder aus der Studie genommen werden. Der Studien-PI sollte benachrichtigt werden.
      • ODER Wenn bei einem Patienten eine Progression von Hirnmetastasen festgestellt wird, die basierend auf dem MRT-Scan zum Zeitpunkt des SRS-Verfahrens mehr als 4 Läsionen aufweist, kann der Patient entweder mit SRS bis zu allen Läsionen (bis zu 10 Läsionen) behandelt werden, erneut dem WBRT-Arm zugeordnet oder vom behandelnden Arzt aus der Studie genommen. Der Studien-PI sollte benachrichtigt werden.

Ausschlusskriterien:

1. Patient mit leptomeningealer Karzinomatose.
2. Autoimmunerkrankung: Patienten mit einer Vorgeschichte von entzündlichen Darmerkrankungen, einschließlich Colitis ulcerosa und Morbus Crohn, sind von dieser Studie ausgeschlossen, ebenso wie Patienten mit einer Vorgeschichte von symptomatischen Erkrankungen (z. B. rheumatoide Arthritis, systemische progressive Sklerose [Sklerodermie], systemischer Lupus erythematodes). B. Autoimmunvaskulitis [z. B. Wegener-Granulomatose]); motorische Neuropathie, die autoimmunen Ursprungs ist (z. Guillain-Barre-Syndrom und Myasthenia gravis).
3. Größere Operation oder Strahlentherapie innerhalb von 2 Wochen nach Beginn der Studienbehandlung.
4. Wenn Patienten eine Chemotherapie oder andere Prüfpräparate erhalten, müssen diese 4 Wochen vor der Aufnahme abgesetzt werden.
5. NCI CTCAE Grad 3 Blutung innerhalb von 4 Wochen nach Beginn der Studienbehandlung.

6. Eines der folgenden innerhalb der 6 Monate vor der Verabreichung des Studienmedikaments:

   Myokardinfarkt, schwere/instabile Angina pectoris, koronare/periphere arterielle Bypass-Operation, symptomatische dekompensierte Herzinsuffizienz, zerebrovaskuläre Insult oder transitorische ischämische Attacke oder Lungenembolie. Bei Patienten mit bekannter Herzerkrankung muss zu Studienbeginn und bei Abschluss der Studie ein ECHO- oder MUGA-Scan durchgeführt werden.

7. Anhaltende Herzrhythmusstörungen vom NCI CTCAE-Grad >= 2.
8. Medikamentös nicht kontrollierbarer Bluthochdruck (>150/100 mmHg trotz optimaler medikamentöser Therapie).
9. Vorbestehende Schilddrüsenanomalie mit Schilddrüsenfunktion, die mit Medikamenten nicht im Normalbereich gehalten werden kann.
10. Bekannte Krankheit im Zusammenhang mit dem Humanen Immunschwächevirus (HIV) oder dem erworbenen Immunschwächesyndrom (AIDS) oder andere aktive Infektion.
11. Schwangerschaft oder Stillzeit. Weibliche Probanden müssen chirurgisch steril oder postmenopausal sein oder sich bereit erklären, während der Therapiedauer eine wirksame Empfängnisverhütung anzuwenden. Alle weiblichen Probanden mit reproduktivem Potenzial müssen vor der Einschreibung einen negativen Schwangerschaftstest (Serum oder Urin) haben. Männliche Probanden müssen chirurgisch steril sein oder sich bereit erklären, während der Therapiedauer eine wirksame Empfängnisverhütung anzuwenden. Die Definition einer wirksamen Empfängnisverhütung basiert auf dem Urteil des leitenden Prüfarztes oder eines benannten Mitarbeiters.
12. Andere schwere akute oder chronische medizinische oder psychiatrische Erkrankungen oder Laboranomalien, die das mit der Studienteilnahme oder der Verabreichung von Studienmedikamenten verbundene Risiko erhöhen oder die Interpretation der Studienergebnisse beeinträchtigen können und nach Einschätzung des Prüfarztes den Probanden für die Teilnahme ungeeignet machen würden in diese Studie.
13. Gleichzeitige Therapie mit einem der folgenden: IL-2, Interferon oder andere Immuntherapieschemata außerhalb der Studie, zytotoxische Chemotherapie, Immunsuppressiva, Vermurafenib oder andere Prüftherapien.
14. Es müssen alle Anstrengungen unternommen werden, um die Verwendung von kortikalen Steroiden während der Bestrahlungsperiode (1 Woche vor Beginn der Bestrahlung, während der Bestrahlung und 1 Woche nach Beendigung der Bestrahlung) zu vermeiden/minimieren. Jedes vom behandelnden Arzt als notwendig erachtete Steroid sollte genau dokumentiert werden, einschließlich Medikation, Verabreichungsweg, Dosis und Dauer.
15. Aktive Infektion mit Hepatitis B oder Hepatitis C.
16. Patienten, die zuvor eine Bestrahlung des Gehirns erhalten hatten.
17. Patienten sind ausgeschlossen, wenn sie in der Vorgeschichte eine andere bösartige Erkrankung hatten, von der der Patient seit weniger als 2 Jahren krankheitsfrei war, mit Ausnahme von angemessen behandeltem Basal- oder Plattenepithelkarzinom der Haut, oberflächlichem Blasenkrebs oder Carcinoma in situ des Gebärmutterhalses , AJCC (Version 7.0) Brustkrebs im Stadium 0 oder I, AJCC (Version 7.0) Prostatakrebs im Stadium I oder II.
18. Patienten mit einer Vorgeschichte von Autoimmunerkrankungen sind wie folgt ausgeschlossen: Patienten mit einer Vorgeschichte von entzündlichen Darmerkrankungen sind von dieser Studie ausgeschlossen, ebenso wie Patienten mit einer Vorgeschichte von symptomatischen Erkrankungen (z. B. rheumatoide Arthritis, systemische progressive Sklerose [Sklerodermie], systemischer Lupus erythematodes, autoimmune Vaskulitis [z. B. Wegener-Granulomatose]). Patienten mit motorischer Neuropathie, die als autoimmun bedingt angesehen wird (z. B. Guillain-Barre-Syndrom und Myasthenia Gravis), sind ausgeschlossen. Patienten mit einer Autoimmunthyreoiditis in der Vorgeschichte kommen in Frage, wenn ihre aktuelle Schilddrüsenerkrankung durch Ersatz oder eine andere medikamentöse Therapie behandelt und stabil ist.
19. Patienten, die allergisch gegen Ipilimumab sind.
20. Patienten, die zuvor Ipilimumab erhalten haben.
21. Patienten, die auf MRT-Kontrastmittel allergisch sind oder eine Kontraindikation für MRT haben.