Krátkodobé účinky Ivacaftoru u pacientů s cystickou fibrózou bez G551D

Ivacaftor je potenciátor kanálu cystické fibrózy (CF), který je spojen se sníženou koncentrací chloridu v potu, zlepšenou funkcí plic a zlepšeným přírůstkem hmotnosti. V současnosti je FDA schválen pro použití pouze u pacientů s CF s gatingovou mutací G551D. Údaje in vivo naznačují, že ivakaftor může potencovat CF kanály kódované mnoha dalšími mutacemi spojenými s funkcí reziduálního kanálu, tj. že nějaký CF protein je přítomen v buněčné membráně postižených buněk. To zahrnuje všech 9 dalších známých gating mutací, ale ivakaftor může být účinný také u pacientů s CF s non-gating mutacemi, včetně některých spojených s těžkým fenotypem. Na základě výsledků z předchozích studií předpokládáme, že pacienti bez G551D se známkami reziduální aktivity CF kanálu mohou příznivě reagovat na léčbu ivakaftorem. To zahrnuje pacienty s některou z mutací mimo G551D, které jsou dostatečné pro pankreatu, mají koncentraci chloridu v potu mezi 55 a 85 mmol nebo kteří jsou mnohem zdravější, než se očekávalo. Proto vybraní pacienti s CF léčení ivakaftorem ve srovnání s placebem budou mít snížení koncentrace chloridu v potu o více než 20 mmol, zlepšení FEV1 a nárůst hmotnosti. Abychom ověřili naši hypotézu, provedeme prospektivní dvojitě zaslepenou placebem kontrolovanou zkříženou klinickou studii srovnávající léčbu ivakaftorem s terapií placebem (podrobnosti viz níže). Naše konkrétní cíle jsou:

Specifický cíl 1: Prokázat snížení koncentrace chloridu potu o více než 20 mmol oproti výchozí hodnotě po 14 dnech ivakaftoru ve srovnání s placebem.

Specifický cíl 2: Prokázat zlepšení hodnot plicních funkcí oproti výchozí hodnotě po 14 dnech podávání Ivacaftoru ve srovnání s placebem.

Specifický cíl 3: Prokázat nárůst hmotnosti od výchozí hodnoty po 14 dnech podávání Ivacaftoru ve srovnání s placebem.

Studovat design:

Toto je prospektivní randomizovaná dvojitě zaslepená placebem kontrolovaná zkřížená studie krátkodobých účinků ivakaftoru (aka VX-770 nebo Kalydeco) na koncentraci chloridu potu a funkci plic u pacientů s cystickou fibrózou (CF), kteří nespadají do současného schválení FDA.

Zaregistrujeme až 30 subjektů s CF z centra UCSF CF s různými genotypy a fenotypy, u kterých je jeden nebo více příznaků reziduální funkce CFTR. Mezi známky reziduální funkce CF kanálu patří: pankreatická suficience, koncentrace chloridu v potu nižší než 85 mmol nebo mírnější než očekávané CF onemocnění u pacienta s CF s těžkým genotypem. Vyloučíme pacienty, kteří jsou homozygotní pro mutaci F508del a mají koncentraci chloridu v potu vyšší než 85 mmol, což platí pro většinu homozygotů F508del. Tato populace byla studována a bylo zjištěno, že nereaguje na ivakaftor a zahrnuje téměř polovinu všech pacientů s CF. Avšak dokonce i mezi homozygoty F508del má asi 15 procent zbytkovou sekreci chloridů, která se projevuje jako nižší než očekávaná koncentrace chloridu v potu. Primárním výsledným měřítkem bude rozdíl v koncentraci chloridu v potu naměřený u subjektů užívajících placebo a ivakaftor. Sekundární výsledky měření zahrnují proměnné získané spirometrií a testováním vymývání více dechů.

Výzkumný plán:

Provedeme randomizovanou dvojitě zaslepenou placebem kontrolovanou zkříženou studii, ve které budou všichni jedinci léčeni 2 týdny ivakaftorem a 2 týdny placebem s 2týdenním vymývacím obdobím. Do studie bude randomizováno až 30 subjektů s jednou nebo více známkami reziduální funkce CFTR. Patří sem jedinci, kteří jsou dostatečně pankreatu, kteří mají chlorid v potu 55 až 85 mmol, nebo kteří mají mírné onemocnění CF v podmínkách těžkého genotypu CF.

Každý subjekt bude působit jako jeho/její vlastní kontrola v prospektivní randomizované dvojitě zaslepené zkřížené studii sestávající ze 14 dnů ivakaftoru nebo placeba, po nichž bude následovat 14denní vymývací období, následované 14 dny placeba nebo ivakaftoru. Primárním výsledným měřítkem bude koncentrace chloridu v potu na začátku, 14 dní, 28 dní a 42 dní. Sekundární výsledky zahrnují standardní měření funkce plic: usilovnou vitální kapacitu (FVC), usilovný výdechový objem za 1 sekundu (FEV1), FEV1/FVC a střední exspirační průtok (FEF25-75) a testování vymývání více dechů. Vzorky krve budou vyšetřeny na začátku, 14 dnů, 28 dnů a 42 dnů na důkazy lékové toxicity (CBC s diferenciálem, jaterní funkční testy (AST, ALT), glukóza, kreatinin a BUN bez lačnění). U žen v plodném věku bude proveden těhotenský test z moči, aby se zajistilo, že nejsou těhotné. Pokud žena během studie otěhotní, pokus bude zastaven, ale budeme pokračovat v měření chloridů v potu, funkce plic a krevní práce v určených časech. Účinky ivakaftoru na plod nejsou v tuto chvíli známy.

Výsledky všech laboratorních testů budou předány praktické sestře, která není přímo zapojena do subjektů studie, která bude sloužit jako monitor bezpečnosti subjektu. Zdravotní sestra oznámí zkoušejícím studie jakékoli laboratorní hodnoty odpovídající nepříznivému účinku studovaného léku a bude mít pravomoc přerušit léčbu jakéhokoli subjektu v případě závažné nežádoucí příhody. Nejčastějším závažným nežádoucím účinkem v předchozích studiích s ivakaftorem bylo mírné zvýšení jaterních testů. V této studii bude závažná nežádoucí příhoda postačující k tomu, aby odůvodnila přerušení léčby u subjektu, zahrnovat jaterní funkční test (ALT nebo AST) vyšší než trojnásobek horní hranice normální, abnormální funkce ledvin nebo abnormálního počtu červených nebo bílých krvinek.