Kortetermijneffecten van Ivacaftor bij niet-G551D cystic fibrosis-patiënten

Ivacaftor is een potentiator van cystic fibrosis (CF)-kanalen die in verband wordt gebracht met een verlaagde zweetchlorideconcentratie, een verbeterde longfunctie en een verbeterde gewichtstoename. Het is momenteel door de FDA goedgekeurd voor gebruik bij CF-patiënten met de G551D-gating-mutatie. In-vivo-gegevens suggereren dat ivacaftor CF-kanalen kan versterken die worden gecodeerd door vele andere mutaties die verband houden met de resterende kanaalfunctie, d.w.z. dat enig CF-eiwit aanwezig is in het celmembraan van aangetaste cellen. Dit omvat alle 9 andere bekende gating-mutaties, maar ivacaftor kan ook effectief zijn bij CF-patiënten met non-gating-mutaties, waaronder enkele die geassocieerd zijn met een ernstig fenotype. Op basis van de resultaten van eerdere onderzoeken veronderstellen we dat niet-G551D-patiënten met tekenen van resterende CF-kanaalactiviteit gunstig zouden kunnen reageren op behandeling met ivacaftor. Dit geldt ook voor patiënten met een van de niet-G551D-gating-mutaties, die pancreasvoldoende zijn, die een zweetchlorideconcentratie tussen 55 en 85 mmol hebben, of die veel gezonder zijn dan verwacht. Vandaar dat geselecteerde CF-patiënten die met ivacaftor worden behandeld in vergelijking met placebo een verlaging van de zweetchlorideconcentratie met meer dan 20 mmol, een verbetering van de FEV1 en een gewichtstoename zullen hebben. Om onze hypothese te testen, zullen we een prospectieve, dubbelblinde, placebogecontroleerde cross-over klinische studie uitvoeren waarin de behandeling met ivacaftor wordt vergeleken met placebotherapie (zie details hieronder). Onze specifieke doelstellingen zijn:

Specifiek doel 1: Aantonen van een verlaging van de zweetchlorideconcentratie met meer dan 20 mmol ten opzichte van de uitgangswaarde na 14 dagen ivacaftor in vergelijking met placebo.

Specifiek doel 2: Aantonen van verbetering in longfunctiemetingen vanaf baseline na 14 dagen Ivacaftor in vergelijking met placebo.

Specifiek doel 3: Aantonen van gewichtstoename ten opzichte van de uitgangswaarde na 14 dagen Ivacaftor in vergelijking met placebo.

Studie ontwerp:

Dit is een prospectieve, gerandomiseerde, dubbelblinde, placebogecontroleerde cross-overstudie naar de kortetermijneffecten van ivacaftor (ook bekend als VX-770 of Kalydeco) op de zweetchlorideconcentratie en de longfunctie bij patiënten met cystische fibrose (CF) die buiten de huidige FDA-goedkeuring vallen.

We zullen maximaal 30 CF-proefpersonen uit het UCSF CF Center inschrijven met een verscheidenheid aan genotypen en fenotypes waarbij er een of meer tekenen zijn van resterende CFTR-functie. De tekenen van resterende functie van het CF-kanaal zijn onder meer: ​​pancreastoereikendheid, zweetchlorideconcentratie van minder dan 85 mmol, of mildere dan verwachte CF-ziekte bij een CF-patiënt met een ernstig genotype. We zullen patiënten uitsluiten die homozygoot zijn voor de F508del-mutatie en een zweetchlorideconcentratie van meer dan 85 mmol hebben, wat geldt voor de meerderheid van de F508del-homozygoten. Deze populatie is onderzocht en bleek niet te reageren op ivacaftor en omvat bijna de helft van alle CF-patiënten. Maar zelfs onder F508del-homozygoten heeft ongeveer 15 procent resterende chloridesecretie die zich manifesteert als een lager dan verwachte zweetchlorideconcentratie. De primaire uitkomstmaat is het verschil in zweetchlorideconcentratie gemeten bij proefpersonen op placebo en op ivacaftor. Secundaire uitkomstmaten omvatten variabelen verkregen door spirometrie en multi-breath wash-out testen.

Onderzoeksplan:

We zullen een gerandomiseerde, dubbelblinde, placebogecontroleerde cross-over studie uitvoeren, waarin alle proefpersonen 2 weken ivacaftor en 2 weken placebo zullen krijgen met een uitwasperiode van 2 weken. Maximaal 30 proefpersonen met een of meer tekenen van resterende CFTR-functie worden gerandomiseerd in het onderzoek. Dit omvat personen die voldoende pancreas hebben, die een zweetchloride van 55 tot 85 mmol hebben, of die een milde CF-ziekte hebben in een setting van een ernstig CF-genotype.

Elke proefpersoon fungeert als zijn/haar eigen controle in een prospectieve gerandomiseerde dubbelblinde cross-over studie die bestaat uit 14 dagen ivacaftor of placebo, gevolgd door een wash-outperiode van 14 dagen, gevolgd door 14 dagen placebo of ivacaftor. De primaire uitkomstmaat is de zweetchlorideconcentratie bij baseline, 14 dagen, 28 dagen en 42 dagen. Secundaire uitkomsten omvatten standaard longfunctiemetingen: geforceerde vitale capaciteit (FVC), geforceerd expiratoir volume op 1 seconde (FEV1), FEV1/FVC en mid-expiratoire flow (FEF25-75) en multibreath wash-out testen. Bloedmonsters zullen bij aanvang, 14 dagen, 28 dagen en 42 dagen worden onderzocht op bewijs van geneesmiddeltoxiciteit (CBC met differentiële, leverfunctietesten (AST, ALT), niet-nuchtere glucose, creatinine en BUN). Voor vrouwelijke proefpersonen in de vruchtbare leeftijd zal een urine-zwangerschapstest worden uitgevoerd om te verzekeren dat ze niet zwanger zijn. Als een vrouw tijdens het onderzoek zwanger wordt, wordt het onderzoek stopgezet, maar blijven we het zweetchloride, de longfunctie en het bloedonderzoek op de aangegeven tijdstippen meten. De effecten van ivacaftor op de foetus zijn op dit moment niet bekend.

Resultaten van alle laboratoriumtesten zullen worden doorgestuurd naar een verpleegkundig specialist die niet direct betrokken is bij de proefpersonen, die zal dienen als de veiligheidsmonitor van de proefpersoon. De verpleegkundig specialist zal de onderzoeksonderzoekers op de hoogte stellen van alle laboratoriumwaarden die consistent zijn met een bijwerking van het onderzoeksgeneesmiddel en zal de bevoegdheid hebben om elk onderwerp stop te zetten in geval van een ernstige bijwerking. De meest voorkomende ernstige bijwerking in eerdere studies met ivacaftor was lichte verhoging van levertesten. Voor dit onderzoek is een ernstige bijwerking die voldoende is om het stopzetten van een proefpersoon te rechtvaardigen, een leverfunctietest (ALAT of ASAT) van meer dan driemaal de bovengrens van normaal, een abnormale nierfunctie of een abnormaal aantal rode of witte bloedcellen.