Kurzfristige Wirkungen von Ivacaftor bei Nicht-G551D-Patienten mit zystischer Fibrose

Ivacaftor ist ein Kanalpotenzierer für zystische Fibrose (CF), der mit einer verringerten Chloridkonzentration im Schweiß, einer verbesserten Lungenfunktion und einer verbesserten Gewichtszunahme in Verbindung gebracht wird. Es ist derzeit von der FDA nur zur Verwendung bei CF-Patienten mit der G551D-Gating-Mutation zugelassen. In-vivo-Daten deuten darauf hin, dass Ivacaftor CF-Kanäle potenzieren kann, die von vielen anderen Mutationen kodiert werden, die mit der verbleibenden Kanalfunktion assoziiert sind, d. h. dass etwas CF-Protein in der Zellmembran betroffener Zellen vorhanden ist. Dies schließt alle 9 anderen bekannten Gating-Mutationen ein, aber Ivacaftor kann auch bei CF-Patienten mit nicht-Gating-Mutationen wirksam sein, einschließlich einiger, die mit einem schweren Phänotyp assoziiert sind. Basierend auf den Ergebnissen früherer Studien nehmen wir an, dass Nicht-G551D-Patienten mit Anzeichen einer verbleibenden CF-Kanalaktivität günstig auf die Behandlung mit Ivacaftor ansprechen könnten. Dies schließt Patienten mit einer der Nicht-G551D-Gating-Mutationen ein, die pankreatisch ausreichend sind, eine Chloridkonzentration im Schweiß zwischen 55 und 85 mmol aufweisen oder die viel gesünder sind als erwartet. Daher werden ausgewählte CF-Patienten, die mit Ivacaftor behandelt werden, im Vergleich zu Placebo eine Verringerung der Chloridkonzentration im Schweiß um mehr als 20 mmol, eine Verbesserung des FEV1 und eine Gewichtszunahme aufweisen. Um unsere Hypothese zu testen, werden wir eine prospektive, doppelblinde, placebokontrollierte klinische Crossover-Studie durchführen, in der die Behandlung mit Ivacaftor mit der Placebotherapie verglichen wird (siehe Einzelheiten unten). Unsere konkreten Ziele sind:

Spezifisches Ziel 1: Nachweis einer Abnahme der Chloridkonzentration im Schweiß um mehr als 20 mmol gegenüber dem Ausgangswert nach 14 Tagen Ivacaftor im Vergleich zu Placebo.

Spezifisches Ziel 2: Nachweis der Verbesserung der Lungenfunktionswerte gegenüber dem Ausgangswert nach 14 Tagen Ivacaftor im Vergleich zu Placebo.

Spezifisches Ziel 3: Nachweis der Gewichtszunahme gegenüber dem Ausgangswert nach 14 Tagen Ivacaftor im Vergleich zu Placebo.

Studiendesign:

Dies ist eine prospektive, randomisierte, doppelblinde, placebokontrollierte Crossover-Studie zu den Kurzzeitwirkungen von Ivacaftor (auch bekannt als VX-770 oder Kalydeco) auf die Chloridkonzentration im Schweiß und die Lungenfunktion bei Patienten mit zystischer Fibrose (CF), die außerhalb der aktuellen FDA-Zulassung liegen.

Wir werden bis zu 30 CF-Probanden aus dem UCSF CF Center mit einer Vielzahl von Genotypen und Phänotypen einschreiben, bei denen es ein oder mehrere Anzeichen einer verbleibenden CFTR-Funktion gibt. Zu den Anzeichen einer verbleibenden CF-Kanalfunktion gehören: Pankreasinsuffizienz, Chloridkonzentration im Schweiß von weniger als 85 mmol oder eine mildere als erwartete CF-Erkrankung bei einem CF-Patienten mit schwerem Genotyp. Wir werden Patienten ausschließen, die homozygot für die F508del-Mutation sind und eine Chloridkonzentration im Schweiß von mehr als 85 mmol aufweisen, was auf die Mehrheit der F508del-Homozygoten zutrifft. Es wurde festgestellt, dass diese Patientengruppe auf Ivacaftor nicht anspricht und fast die Hälfte aller CF-Patienten umfasst. Aber selbst unter den F508del-Homozygoten weisen etwa 15 Prozent eine Restchloridsekretion auf, die sich als eine niedrigere als erwartete Chloridkonzentration im Schweiß manifestiert. Der primäre Endpunkt ist der Unterschied in der Chloridkonzentration im Schweiß, gemessen bei Probanden unter Placebo und unter Ivacaftor. Sekundäre Ergebnismaße umfassen Variablen, die durch Spirometrie und Multi-Breath-Washout-Tests erhalten wurden.

Forschungsplan:

Wir werden eine randomisierte, doppelblinde, Placebo-kontrollierte Crossover-Studie durchführen, in der alle Probanden 2 Wochen mit Ivacaftor und 2 Wochen Placebo mit einer 2-wöchigen Auswaschphase behandelt werden. Bis zu 30 Probanden mit einem oder mehreren Anzeichen einer verbleibenden CFTR-Funktion werden in die Studie randomisiert. Dazu gehören Patienten mit ausreichender Bauchspeicheldrüse, die einen Schweißchloridwert von 55 bis 85 mmol haben oder die eine leichte CF-Erkrankung in einer Umgebung mit schwerem CF-Genotyp haben.

Jeder Proband fungiert als seine/ihre eigene Kontrolle in einer prospektiven, randomisierten, doppelblinden Crossover-Studie, bestehend aus 14 Tagen Ivacaftor oder Placebo, gefolgt von einer 14-tägigen Auswaschphase, gefolgt von 14 Tagen Placebo oder Ivacaftor. Der primäre Endpunkt ist die Chloridkonzentration im Schweiß zu Studienbeginn, nach 14 Tagen, nach 28 Tagen und nach 42 Tagen. Zu den sekundären Ergebnissen gehören Standardmessungen der Lungenfunktion: forcierte Vitalkapazität (FVC), forciertes exspiratorisches Volumen bei 1 Sekunde (FEV1), FEV1/FVC und mittelexspiratorischer Fluss (FEF25-75) und Multibreath-Washout-Tests. Blutproben werden zu Studienbeginn, nach 14 Tagen, nach 28 Tagen und nach 42 Tagen auf Hinweise auf Arzneimitteltoxizität untersucht (CBC mit Differential, Leberfunktionstests (AST, ALT), Glukose, Kreatinin und BUN ohne nüchternen Magen). Bei weiblichen Probanden im gebärfähigen Alter wird ein Urin-Schwangerschaftstest durchgeführt, um sicherzustellen, dass sie nicht schwanger sind. Wenn eine Frau während der Studie schwanger wird, wird die Studie abgebrochen, aber wir werden weiterhin Schweißchlorid, Lungenfunktion und Blutwerte zu den angegebenen Zeiten messen. Die Auswirkungen von Ivacaftor auf den Fötus sind derzeit nicht bekannt.

Die Ergebnisse aller Labortests werden an einen Krankenpfleger weitergeleitet, der nicht direkt mit den Studienteilnehmern zu tun hat, der als Sicherheitsüberwacher des Probanden fungiert. Die medizinische Fachkraft benachrichtigt die Prüfärzte der Studie über alle Laborwerte, die mit einer unerwünschten Wirkung des Studienmedikaments übereinstimmen, und hat die Befugnis, jeden Probanden im Falle eines schwerwiegenden unerwünschten Ereignisses abzubrechen. Die häufigste schwerwiegende Nebenwirkung in früheren Ivacaftor-Studien war eine leichte Erhöhung der Leberwerte. Für diese Studie umfasst ein schwerwiegendes unerwünschtes Ereignis, das ausreicht, um das Absetzen eines Probanden zu rechtfertigen, einen Leberfunktionstest (ALT oder AST), der mehr als das Dreifache der Obergrenze der normalen, abnormalen Nierenfunktion oder abnormalen Anzahl roter oder weißer Blutkörperchen beträgt.