Ivacaftorin lyhytaikaiset vaikutukset ei-G551D-kystisen fibroosin potilailla

Ivakaftori on kystisen fibroosin (CF) kanavan tehostaja, joka liittyy alentuneeseen hikikloridipitoisuuteen, parantuneeseen keuhkojen toimintaan ja parantuneeseen painonnousuun. Se on tällä hetkellä FDA:n hyväksymä käytettäväksi vain CF-potilailla, joilla on G551D-avainnusmutaatio. In vivo -tiedot viittaavat siihen, että ivakaftori voi voimistaa CF-kanavia, joita monet muut jäännöskanavan toimintaan liittyvät mutaatiot koodaavat, ts. että jonkin verran CF-proteiinia on läsnä sairastuneiden solujen solukalvossa. Tämä sisältää kaikki 9 muuta tunnettua avainnusmutaatiota, mutta ivakaftori voi olla tehokas myös CF-potilailla, joilla on ei-portivia mutaatioita, mukaan lukien jotkut vakavaan fenotyyppiin liittyvät mutaatiot. Aiempien tutkimusten tulosten perusteella oletamme, että muut kuin G551D-potilaat, joilla on merkkejä CF-kanavan jäännösaktiivisuudesta, saattavat reagoida suotuisasti ivakaftorihoitoon. Tämä sisältää potilaat, joilla on jokin muu kuin G551D-avainnusmutaatio, jotka ovat haiman riittäviä, joiden hikikloridipitoisuus on 55–85 mmol tai jotka ovat paljon odotettua terveempiä. Tästä syystä tietyillä ivakaftorilla hoidetuilla CF-potilailla on plaseboon verrattuna hikikloridipitoisuuden lasku yli 20 mmol, FEV1 paranee ja painon nousu. Hypoteesimme testaamiseksi suoritamme prospektiivisen kaksoissokkoutetun lumekontrolloidun kliinisen ristikkäistutkimuksen, jossa verrataan ivakaftorihoitoa lumehoitoon (katso yksityiskohdat alla). Erityistavoitteemme ovat:

Erityinen tavoite 1: Osoittaa hikikloridipitoisuuden lasku yli 20 mmol lähtötasosta 14 päivän ivakaftorin jälkeen lumelääkkeeseen verrattuna.

Erityinen tavoite 2: Havainnollistaa keuhkojen toimintamittausten paranemista lähtötasosta 14 päivän Ivacaftor-hoidon jälkeen lumelääkkeeseen verrattuna.

Erityinen tavoite 3: Osoittaa painonnousua lähtötasosta 14 päivän Ivacaftor-hoidon jälkeen lumelääkkeeseen verrattuna.

Opintojen suunnittelu:

Tämä on prospektiivinen satunnaistettu kaksoissokkoutettu lumekontrolloitu crossover-tutkimus ivakaftorin (alias VX-770 tai Kalydeco) lyhytaikaisista vaikutuksista hikikloridipitoisuuteen ja keuhkojen toimintaan kystistä fibroosia (CF) sairastavilla potilailla, jotka eivät ole FDA:n hyväksymiä.

Ilmoittaudumme UCSF:n CF-keskuksesta enintään 30 CF-potilasta, joilla on erilaisia ​​genotyyppejä ja fenotyyppejä, joissa on yksi tai useampia merkkejä jäljellä olevasta CFTR-toiminnasta. CF-kanavan jäännöstoiminnan merkkejä ovat: haiman riittävyys, hikikloridipitoisuus alle 85 mmol tai odotettua lievempi CF-sairaus CF-potilaalla, jolla on vaikea genotyyppi. Suljemme pois potilaat, jotka ovat homotsygoottisia F508del-mutaation suhteen ja joiden hikikloridipitoisuus on suurempi kuin 85 mmol, mikä koskee suurinta osaa F508del-homotsygooteista. Tätä populaatiota on tutkittu ja havaittu, että se ei reagoi ivakaftorille, ja siihen kuuluu lähes puolet kaikista CF-potilaista. Kuitenkin jopa F508del-homotsygooteista noin 15 prosentilla jäännöskloridin eritys ilmenee odotettua alhaisempana hikikloridipitoisuutena. Ensisijainen tulosmitta on ero hikikloridipitoisuudessa mitattuna lumelääkettä ja ivakaftoria saaneilla koehenkilöillä. Toissijaisiin tulosmittauksiin kuuluvat muuttujat, jotka on saatu spirometrialla ja usean hengityksen huuhtoutumistestillä.

Tutkimussuunnitelma:

Suoritamme satunnaistetun kaksoissokkoutetun lumekontrolloidun crossover-tutkimuksen, jossa kaikkia koehenkilöitä hoidetaan 2 viikon ivakaftorilla ja 2 viikon lumelääkevalmisteella 2 viikon pesujaksolla. Tutkimukseen satunnaistetaan enintään 30 henkilöä, joilla on yksi tai useampia merkkejä jäljellä olevasta CFTR-toiminnasta. Tämä koskee potilaita, joilla on riittävä haima, joiden hikikloridi on 55–85 mmol tai joilla on lievä CF-sairaus vaikean CF-genotyypin yhteydessä.

Jokainen koehenkilö toimii omana kontrollinaan mahdollisessa satunnaistetussa kaksoissokkoutetussa crossover-tutkimuksessa, joka koostuu 14 vuorokaudesta ivakaftoria tai lumelääkettä, jota seuraa 14 päivän pesujakso, jota seuraa 14 päivää lumelääkettä tai ivakaftoria. Ensisijainen tulosmitta on hikikloridipitoisuus lähtötilanteessa, 14 päivää, 28 päivää ja 42 päivää. Toissijaisiin tuloksiin kuuluvat standardit keuhkojen toimintamittaukset: pakotettu vitaalikapasiteetti (FVC), pakotettu uloshengitystilavuus 1 sekunnissa (FEV1), FEV1/FVC ja keskivaiheinen uloshengitysvirtaus (FEF25-75) ja usean hengityksen huuhtoutumistesti. Verinäytteet tutkitaan lähtötilanteessa, 14 päivän, 28 päivän ja 42 päivän kuluttua lääkkeen toksisuuden osoittamiseksi (CBC ja erotus, maksan toimintakokeet (AST, ALT), ei-paastoglukoosi, kreatiniini ja BUN). Hedelmällisessä iässä oleville naisille tehdään virtsaraskaustesti sen varmistamiseksi, että he eivät ole raskaana. Jos nainen tulee raskaaksi tutkimuksen aikana, tutkimus keskeytetään, mutta jatkamme hikikloridin, keuhkojen toiminnan ja verityön mittaamista määritettyinä aikoina. Ivakaftorin vaikutuksia sikiöön ei tällä hetkellä tunneta.

Kaikkien laboratoriotutkimusten tulokset välitetään tutkittavien kanssa suoraan ulkopuoliselle sairaanhoitajalle, joka toimii koehenkilöiden turvallisuuden tarkkailijana. Sairaanhoitaja ilmoittaa tutkimustutkijoille kaikista laboratorioarvoista, jotka ovat yhtäpitäviä tutkimuslääkkeen haittavaikutuksen kanssa, ja hänellä on valtuudet keskeyttää minkä tahansa tutkimuksen, jos kyseessä on vakava haittatapahtuma. Yleisin vakava haittatapahtuma aiemmissa ivakaftoritutkimuksissa oli lievä maksakokeiden kohoaminen. Tässä tutkimuksessa vakava haittatapahtuma, joka riittää oikeuttamaan potilaan lopettamisen, sisältää maksan toimintakokeen (ALT tai ASAT), joka on yli kolminkertainen normaalin ylärajaan verrattuna, epänormaali munuaisten toiminta tai epänormaali puna- tai valkosolumäärä.