Kortsigtede virkninger af Ivacaftor hos ikke-G551D cystisk fibrosepatienter

Ivacaftor er en cystisk fibrose (CF)-kanalpotensiator, der er forbundet med nedsat svedkloridkoncentration, forbedret lungefunktion og forbedret vægtøgning. Det er i øjeblikket FDA-godkendt kun til brug i CF-patienter med G551D gating-mutation. In vivo-data tyder på, at ivacaftor kan forstærke CF-kanaler, der er kodet for af mange andre mutationer forbundet med resterende kanalfunktion, dvs. at noget CF-protein er til stede i cellemembranen af ​​påvirkede celler. Dette inkluderer alle de 9 andre kendte gating-mutationer, men ivacaftor kan også være effektiv hos CF-patienter med ikke-gating-mutationer, herunder nogle forbundet med alvorlig fænotype. Baseret på resultater fra tidligere undersøgelser antager vi, at ikke-G551D-patienter med tegn på resterende CF-kanalaktivitet kan reagere positivt på behandling med ivacaftor. Dette inkluderer patienter med en hvilken som helst af ikke-G551D-gating-mutationerne, som er tilstrækkelig til bugspytkirtlen, som har en svedkloridkoncentration på mellem 55 og 85 mmol, eller som er meget sundere end forventet. Derfor vil udvalgte CF-patienter behandlet med ivacaftor sammenlignet med placebo have et fald i koncentrationen af ​​svedklorid med mere end 20 mmol, forbedring af FEV1 og vægtøgning. For at teste vores hypotese vil vi udføre en prospektiv dobbeltblindet placebokontrolleret klinisk crossover-undersøgelse, der sammenligner behandling med ivacaftor med placeboterapi (se detaljer nedenfor). Vores specifikke mål er:

Specifikt mål 1: At påvise et fald i koncentrationen af ​​svedklorid med mere end 20 mmol fra baseline efter 14 dages ivacaftor sammenlignet med placebo.

Specifikt mål 2: At demonstrere forbedring af lungefunktionsmålinger fra baseline efter 14 dages behandling med Ivacaftor sammenlignet med placebo.

Specifikt mål 3: At påvise vægtøgning fra baseline efter 14 dages behandling med Ivacaftor sammenlignet med placebo.

Studere design:

Dette er en prospektiv randomiseret dobbeltblindet, placebokontrolleret crossover-undersøgelse af de kortsigtede virkninger af ivacaftor (alias VX-770 eller Kalydeco) på svedkloridkoncentration og lungefunktion hos patienter med cystisk fibrose (CF), som falder uden for den nuværende FDA-godkendelse.

Vi vil tilmelde op til 30 CF-personer fra UCSF CF-centret med en række forskellige genotyper og fænotyper, hvor der er et eller flere tegn på resterende CFTR-funktion. Tegnene på resterende CF-kanalfunktion omfatter: pancreastilstrækkelighed, svedkloridkoncentration mindre end 85 mmol eller mildere end forventet CF-sygdom hos en CF-patient med en alvorlig genotype. Vi vil udelukke patienter, der er homozygote for F508del-mutationen og har en svedkloridkoncentration på over 85 mmol, hvilket er tilfældet for størstedelen af ​​F508del-homozygoterne. Denne population er blevet undersøgt og fundet ikke at reagere på ivacaftor og omfatter næsten halvdelen af ​​alle CF-patienter. Men selv blandt F508del-homozygoter har omkring 15 procent resterende kloridsekretion, der viser sig som en lavere end forventet svedkloridkoncentration. Det primære udfaldsmål vil være forskellen i svedkloridkoncentration målt hos personer på placebo og på ivacaftor. Sekundære udfaldsmål inkluderer variabler opnået ved spirometri og multiåndingsudvaskningstest.

Forskningsplan:

Vi vil gennemføre et randomiseret dobbeltblindet placebokontrolleret crossover-forsøg, hvor alle forsøgspersoner vil blive behandlet med 2 ugers ivacaftor og 2 ugers placebo med en 2-ugers udvaskningsperiode. Op til 30 forsøgspersoner med et eller flere tegn på resterende CFTR-funktion vil blive randomiseret ind i undersøgelsen. Dette inkluderer forsøgspersoner, som er tilstrækkelig pancreas, som har et svedklorid på 55 til 85 mmol, eller som har mild CF-sygdom i en situation med en alvorlig CF-genotype.

Hver forsøgsperson vil fungere som sin egen kontrol i et prospektivt randomiseret dobbeltblindet crossover-forsøg bestående af 14 dages ivacaftor eller placebo efterfulgt af en 14 dages udvaskningsperiode efterfulgt af 14 dages placebo eller ivacaftor. Det primære udfaldsmål vil være svedkloridkoncentration ved baseline, 14 dage, 28 dage og 42 dage. Sekundære resultater omfatter standardmål for lungefunktion: forceret vital kapacitet (FVC), forceret eksspiratorisk volumen ved 1 sekund (FEV1), FEV1/FVC og midekspiratorisk flow (FEF25-75) og multiåndingsudvaskningstest. Blodprøver vil blive undersøgt ved baseline, 14 dage, 28 dage og 42 dage for tegn på lægemiddeltoksicitet (CBC med differentiel, leverfunktionstest (AST, ALT), ikke-fastende glukose, kreatinin og BUN). For kvindelige forsøgspersoner i den fødedygtige alder vil der blive udført en uringraviditetstest for at sikre, at de ikke er gravide. Hvis en kvinde bliver gravid under undersøgelsen, vil forsøget blive stoppet, men vi vil fortsætte med at måle svedklorid, lungefunktion og blodarbejde på de angivne tidspunkter. Virkningen af ​​ivacaftor på fosteret er ikke kendt på nuværende tidspunkt.

Resultaterne af alle laboratorietests vil blive videresendt til en sygeplejerske, der ikke er direkte involveret i forsøgspersonerne, som vil fungere som fagets sikkerhedsmonitor. Den praktiserende sygeplejerske vil underrette undersøgelsens efterforskere om eventuelle laboratorieværdier, der stemmer overens med en uønsket virkning af undersøgelseslægemidlet, og vil have beføjelse til at afbryde ethvert forsøgsperson i tilfælde af en alvorlig bivirkning. Den mest almindelige alvorlige bivirkning i tidligere ivacaftor-forsøg var mild forhøjelse af leverprøver. Til dette forsøg vil en alvorlig bivirkning, der er tilstrækkelig til at berettige afbrydelse af en patient, omfatte en leverfunktionstest (ALT eller AST) mere end tre gange den øvre grænse for normal, unormal nyrefunktion eller unormalt antal røde eller hvide blodlegemer.