非G551D嚢胞性線維症患者におけるIvacaftorの短期効果

Ivacaftor は、汗の塩化物濃度の低下、肺機能の改善、および体重増加の改善に関連する嚢胞性線維症 (CF) チャネル増強剤です。 現在、FDA は G551D ゲーティング変異を有する CF 患者でのみ使用することを承認しています。 in vivo データは、ivacaftor が残りのチャネル機能に関連する他の多くの変異によってコードされる CF チャネルを増強する可能性があること、つまり、影響を受けた細胞の細胞膜に一部の CF タンパク質が存在することを示唆しています。 これには、他の9つの既知のゲーティング変異がすべて含まれますが、ivacaftorは、重度の表現型に関連するものを含む非ゲーティング変異を持つCF患者にも有効である可能性があります. 以前の研究の結果に基づいて、残留 CF チャネル活動の兆候を示す非 G551D 患者は、ivacaftor による治療に好意的に反応する可能性があるという仮説を立てています。 これには、G551D ゲーティング変異以外の患者、十分な膵臓機能を持つ患者、汗の塩化物濃度が 55 ～ 85 mmol の患者、または予想よりもはるかに健康な患者が含まれます。 したがって、イバカフトールで治療された一部の CF 患者は、プラセボと比較して、汗の塩化物濃度が 20 mmol 以上減少し、FEV1 が改善し、体重が増加します。 私たちの仮説を検証するために、イバカフトールによる治療とプラセボ治療を比較する前向き二重盲検プラセボ対照クロスオーバー臨床試験を実施します（詳細は以下を参照）。 私たちの具体的な目的は次のとおりです。

特定の目的 1: プラセボと比較して、14 日間の ivacaftor の後にベースラインから 20 mmol を超える汗の塩化物濃度の減少を示すこと。

特定の目的 2: プラセボと比較して、Ivacaftor の 14 日後にベースラインからの肺機能測定値の改善を示すこと。

特定の目的 3: プラセボと比較して、Ivacaftor の 14 日間後にベースラインからの体重増加を示すこと。

研究デザイン:

これは、現在の FDA 承認外の嚢胞性線維症 (CF) 患者の汗の塩化物濃度と肺機能に対する ivacaftor (別名 VX-770 または Kalydeco) の短期的効果の前向きランダム化二重盲検プラセボ対照クロスオーバー研究です。

私たちは、UCSF CF センターから、残存 CFTR 機能の兆候が 1 つ以上あるさまざまな遺伝子型および表現型を持つ最大 30 人の CF 被験者を登録します。 残留 CF チャネル機能の兆候には、膵臓の充足、85 ミリモル未満の汗塩化物濃度、または重度の遺伝子型を持つ CF 患者の予想よりも軽度の CF 疾患が含まれます。 F508del変異のホモ接合体であり、汗の塩化物濃度が85mmolを超える患者は除外します。これは、F508delホモ接合体の大部分に当てはまります。 この集団は研究されており、ivacaftor に反応しないことが判明しており、全 CF 患者のほぼ半数が含まれています。 しかし、F508del ホモ接合体の間でさえ、約 15% の残留塩化物分泌が予想よりも低い汗の塩化物濃度として現れています。 主な結果の尺度は、プラセボとイバカフトールの被験者で測定された汗の塩化物濃度の差になります。 副次評価項目には、肺活量測定および多呼吸ウォッシュアウト検査によって得られた変数が含まれます。

研究計画:

無作為化二重盲検プラセボ対照クロスオーバー試験を実施します。この試験では、すべての被験者が 2 週間のイバカフトールと 2 週間のプラセボで治療され、2 週間のウォッシュ アウト期間が設けられます。 1つまたは複数の残留CFTR機能の兆候を持つ最大30人の被験者が研究に無作為に割り付けられます。 これには、膵臓が十分に機能している被験者、汗の塩化物が 55 ～ 85 mmol である被験者、または重度の CF 遺伝子型の設定で軽度の CF 疾患を患っている被験者が含まれます。

各被験者は、14日間のイバカフトールまたはプラセボ、その後の14日間のウォッシュアウト期間、その後の14日間のプラセボまたはイバカフトールからなる前向き無作為化二重盲検クロスオーバー試験において、彼/彼女自身のコントロールとして行動します。 主要評価項目は、ベースライン、14 日、28 日、および 42 日の汗の塩化物濃度です。 副次的な結果には、標準的な肺機能測定値が含まれます: 努力肺活量 (FVC)、1 秒努力呼気量 (FEV1)、FEV1/FVC および呼気中流 (FEF25-75)、およびマルチブレス ウォッシュアウト テスト。 ベースライン、14 日、28 日、および 42 日で、血液サンプルを検査して、薬物毒性の証拠を調べます (鑑別による CBC、肝機能検査 (AST、ALT)、非空腹時グルコース、クレアチニン、および BUN)。 妊娠可能年齢の女性被験者の場合、妊娠していないことを確認するために尿妊娠検査が行われます。 研究中に女性が妊娠した場合、試験は中止されますが、指定された時間に汗の塩化物、肺機能、および血液作用を測定し続けます. 現時点では、イバカフトールの胎児への影響は不明です。

すべての実験室試験の結果は、被験者の安全モニターとして機能する、研究被験者に直接関与していないナースプラクティショナーに転送されます。 ナースプラクティショナーは、治験薬の副作用と一致する検査値を治験責任医師に通知し、重大な有害事象が発生した場合には被験者を中止する権限を持ちます。 以前の ivacaftor 試験で最も一般的な重篤な有害事象は、肝臓検査の軽度の上昇でした。 この試験では、被験者の中止を正当化するのに十分な深刻な有害事象には、正常、異常な腎機能、または異常な赤血球数または白血球数の上限の3倍を超える肝機能検査（ALTまたはAST）が含まれます。