Effetti a breve termine di Ivacaftor in pazienti affetti da fibrosi cistica non G551D

Ivacaftor è un potenziatore del canale della fibrosi cistica (CF) che è associato a una diminuzione della concentrazione di cloruro nel sudore, una migliore funzionalità polmonare e un aumento di peso. Attualmente è approvato dalla FDA per l'uso solo nei pazienti CF con mutazione gating G551D. I dati in vivo suggeriscono che ivacaftor può potenziare i canali CF codificati da molte altre mutazioni associate alla funzione residua del canale, ovvero che alcune proteine ​​CF sono presenti nella membrana cellulare delle cellule colpite. Ciò include tutte le altre 9 mutazioni di gating note, ma ivacaftor può essere efficace anche nei pazienti con FC con mutazioni non di gating, comprese alcune associate a fenotipo grave. Sulla base dei risultati di studi precedenti, ipotizziamo che i pazienti non G551D con segni di attività residua del canale CF potrebbero rispondere favorevolmente al trattamento con ivacaftor. Ciò include i pazienti con una qualsiasi delle mutazioni di gating non G551D, che sono sufficientemente pancreatiche, che hanno una concentrazione di cloruro nel sudore compresa tra 55 e 85 mmol o che sono molto più sani del previsto. Pertanto, i pazienti con FC selezionati trattati con ivacaftor rispetto al placebo avranno una diminuzione della concentrazione di cloruro nel sudore superiore a 20 mmol, un miglioramento del FEV1 e un aumento di peso. Per testare la nostra ipotesi, condurremo uno studio clinico prospettico in doppio cieco, crossover, controllato con placebo, confrontando il trattamento con ivacaftor rispetto alla terapia con placebo (vedere i dettagli di seguito). I nostri obiettivi specifici sono:

Obiettivo specifico 1: dimostrare una diminuzione della concentrazione di cloruro nel sudore di oltre 20 mmol rispetto al basale dopo 14 giorni di ivacaftor rispetto al placebo.

Obiettivo specifico 2: dimostrare il miglioramento delle misurazioni della funzionalità polmonare rispetto al basale dopo 14 giorni di Ivacaftor rispetto al placebo.

Obiettivo specifico 3: dimostrare l'aumento di peso rispetto al basale dopo 14 giorni di Ivacaftor rispetto al placebo.

Disegno dello studio:

Questo è uno studio crossover prospettico randomizzato in doppio cieco controllato con placebo sugli effetti a breve termine di ivacaftor (noto anche come VX-770 o Kalydeco) sulla concentrazione di cloruro nel sudore e sulla funzionalità polmonare nei pazienti con fibrosi cistica (FC) che non rientrano nell'attuale approvazione della FDA.

Arruolaremo fino a 30 soggetti CF dal Centro CF dell'UCSF con una varietà di genotipi e fenotipi in cui sono presenti uno o più segni di funzione CFTR residua. I segni della funzione residua del canale CF includono: sufficienza pancreatica, concentrazione di cloruro nel sudore inferiore a 85 mmol o malattia CF più lieve del previsto in un paziente CF con un genotipo grave. Escluderemo i pazienti che sono omozigoti per la mutazione F508del e hanno una concentrazione di cloruro nel sudore maggiore di 85 mmol, che è vero per la maggior parte degli omozigoti F508del. Questa popolazione è stata studiata ed è risultata non responsiva a ivacaftor e comprende quasi la metà di tutti i pazienti affetti da FC. Tuttavia, anche tra gli omozigoti F508del circa il 15% ha una secrezione residua di cloruro che si manifesta come una concentrazione di cloruro nel sudore inferiore al previsto. La misura dell'esito primario sarà la differenza nella concentrazione di cloruro nel sudore misurata nei soggetti trattati con placebo e con ivacaftor. Le misure di esito secondarie includono variabili ottenute mediante spirometria e test di washout multi-respiro.

Piano di ricerca:

Condurremo uno studio crossover randomizzato in doppio cieco controllato con placebo, in cui tutti i soggetti saranno trattati con 2 settimane di ivacaftor e 2 settimane di placebo con un periodo di lavaggio di 2 settimane. Verranno randomizzati nello studio fino a 30 soggetti con uno o più segni di funzione CFTR residua. Ciò include soggetti che sono sufficientemente pancreatici, che hanno un cloruro nel sudore da 55 a 85 mmol o che hanno una malattia FC lieve in un contesto di un genotipo CF grave.

Ciascun soggetto agirà come proprio controllo in uno studio prospettico randomizzato in doppio cieco crossover composto da 14 giorni di ivacaftor o placebo, seguito da un periodo di washout di 14 giorni, seguito da 14 giorni di placebo o ivacaftor. La misura dell'esito primario sarà la concentrazione di cloruro nel sudore al basale, 14 giorni, 28 giorni e 42 giorni. Gli esiti secondari includono le misure standard della funzionalità polmonare: capacità vitale forzata (FVC), volume espiratorio forzato a 1 secondo (FEV1), FEV1/FVC e flusso a metà espirazione (FEF25-75) e test di washout multirespiro. I campioni di sangue saranno esaminati al basale, 14 giorni, 28 giorni e 42 giorni per evidenza di tossicità del farmaco (CBC con differenziale, test di funzionalità epatica (AST, ALT), glucosio non a digiuno, creatinina e azotemia). Per i soggetti di sesso femminile in età fertile, verrà eseguito un test di gravidanza sulle urine per assicurarsi che non siano gravide. Se una donna rimane incinta durante lo studio, lo studio verrà interrotto ma continueremo a misurare il cloruro del sudore, la funzionalità polmonare e le analisi del sangue nei tempi specificati. Al momento non sono noti gli effetti di ivacaftor sul feto.

I risultati di tutti i test di laboratorio saranno inoltrati a un infermiere non direttamente coinvolto con i soggetti dello studio, che fungerà da monitor della sicurezza del soggetto. L'infermiere informerà gli investigatori dello studio di qualsiasi valore di laboratorio coerente con un effetto avverso del farmaco in studio e avrà il potere di interrompere qualsiasi soggetto in caso di un evento avverso grave. L'evento avverso grave più comune nei precedenti studi con ivacaftor è stato un lieve aumento dei test di funzionalità epatica. Per questo studio, un evento avverso grave sufficiente a giustificare l'interruzione di un soggetto includerà un test di funzionalità epatica (ALT o AST) superiore a tre volte il limite superiore del normale, funzionalità renale anormale o conta dei globuli rossi o bianchi anormale.