Cabozantinib-S-Malát v léčbě pacientů s refrakterním karcinomem štítné žlázy

Kritéria pro zařazení:

• Pacienti musí mít histologicky nebo cytologicky potvrzený papilární karcinom štítné žlázy, folikulární karcinom štítné žlázy nebo karcinom štítné žlázy z poškozených buněk (povolena bude rakovina, folikulární varianta papilárních karcinomů štítné žlázy nebo jakákoli výše uvedená smíšená histologie; tito pacienti budou zařazeni do ramene A studie ); pacienti s následující agresivní histologií budou zařazeni do ramene B studie; vysokobuněčný, ostrovní nebo špatně diferencovaný karcinom štítné žlázy
• Pacienti musí mít měřitelné onemocnění, definované jako alespoň jednu lézi, kterou lze přesně změřit alespoň v jednom rozměru (nejdelší průměr, který se má zaznamenat u neuzlových lézí a krátká osa u lézí uzlin), jako >= 2,0 cm konvenčními technikami nebo jako >= 1,0 cm (nebo >= 1,5 cm v krátké ose pro lymfatické uzliny) pomocí spirální počítačové tomografie (CT), zobrazování magnetickou rezonancí (MRI) nebo posuvných měřítek při klinickém vyšetření

• Pacienti musí mít onemocnění refrakterní/rezistentní na radioaktivní jód (RAI), jak je definováno jedním nebo více z následujících kritérií:

  • Jedna nebo více měřitelných lézí, které nevykazují vychytávání RAI
  • Jedna nebo více měřitelných lézí progresivních podle kritérií hodnocení odpovědi u solidních nádorů (RECIST) 1.1 během 12 měsíců po předchozí terapii RAI
  • Jedna nebo více měřitelných lézí po kumulativní dávce RAI >= 600 mCi
• Pacienti musí „progredovat“ až ve 2 liniích předchozí terapie cílené na receptor vaskulárního endoteliálního růstového faktoru (VEGFR) (včetně mimo jiné sorafenibu, sunitinibu, vandetanibu, pazopanibu nebo lenvatinibu), jak je definováno progresivním onemocněním podle RECIST při užívání terapie cílená na VEGFR; Poznámka: Pacienti, u kterých došlo k progresi na inhibitoru kinázy, který cílí na VEGFR a MET, nebudou způsobilí
• Předchozí ozáření zevním paprskem, systémová cytotoxická chemoterapie nebo terapie cílené na BRAF nebo necílené na VEGFR budou povoleny za předpokladu, že od předchozí léčby uplynuly >= 4 týdny a došlo k úpravě na =< stupeň 1 toxicity související s léčbou
• Stav výkonnosti Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0 nebo 1
• Absolutní počet neutrofilů >= 1500/mcL
• Počet krevních destiček >= 100 000/mcL
• Hemoglobin >= 9 g/dl
• Hormon stimulující štítnou žlázu (TSH) < dolní hranice normy (LLN) (výjimku lze udělit pacientům, kteří nejsou schopni tolerovat supresi TSH)
• Celkový bilirubin =< 1,5 x horní hranice normy (ULN) (pacienti [Pts] s Gilbertovým syndromem jsou z tohoto požadavku vyloučeni)
• Sérová glutamát-oxalooctová transamináza (SGOT) (aspartátaminotransferáza [AST]) a sérová glutamátpyruváttransamináza (SGPT) (alaninaminotransferáza [ALT]) =< 3,0 x institucionální horní hranice normálu
• Kreatinin = < 1,5 x ULN
• Sérový albumin >= 2,8 g/dl
• Lipáza < 2,0 x ULN a žádný radiologický nebo klinický důkaz pankreatitidy
• Poměr protein/kreatinin v moči (UPCR) =< 1
• Sérový fosfor, vápník, hořčík a draslík >= LLN
• Protrombinový čas (PT) < 1,3 x ULN
• Mezinárodní normalizovaný poměr (INR) < 1,3 x ULN
• Test parciálního tromboplastinového času (PTT) < 1,3 x ULN
• Ženy ve fertilním věku musí mít při screeningu negativní těhotenský test; ženy ve fertilním věku zahrnují ženy, které prodělaly menarché a které nepodstoupily úspěšnou chirurgickou sterilizaci (hysterektomii, bilaterální tubární ligaci nebo bilaterální ooforektomii) nebo nejsou postmenopauzální; postmenopauza je definována jako amenorea >= 12 po sobě jdoucích měsíců; Poznámka: ženy, které trpí amenoreou 12 nebo více měsíců, jsou stále považovány za ženy ve fertilním věku, pokud je amenorea pravděpodobně způsobena předchozí chemoterapií, antiestrogeny, ovariální supresí nebo jiným reverzibilním důvodem
• Ženy ve fertilním věku a muži musí souhlasit s používáním přiměřené antikoncepce; ženy ve fertilním věku a muži musí souhlasit s používáním přiměřené antikoncepce před vstupem do studie a po dobu účasti na studii; pokud žena otěhotní nebo má podezření, že je těhotná, když se ona nebo její partner účastní této studie, měla by o tom okamžitě informovat svého ošetřujícího lékaře; muži léčení nebo zařazení do tohoto protokolu musí také souhlasit s používáním adekvátní antikoncepce před zahájením studie, po dobu účasti ve studii a 4 měsíce po dokončení podávání cabozantinibu; sexuálně aktivní subjekty (muži a ženy) musí souhlasit s používáním lékařsky uznávaných bariérových metod antikoncepce (např. mužského nebo ženského kondomu) v průběhu studie a po dobu 4 měsíců po poslední dávce studovaného léku (léků), i když je perorální používají se také antikoncepce; všechny subjekty s reprodukčním potenciálem musí souhlasit s použitím jak bariérové ​​metody, tak druhé metody antikoncepce v průběhu studie a po dobu 4 měsíců po poslední dávce studovaného léku (léků)
• Schopnost porozumět a ochota podepsat písemný informovaný souhlas

Kritéria vyloučení:

• Předchozí léčba cabozantinibem nebo jakýmkoli inhibitorem tyrosinkinázy, který cílí na MET, nebo monoklonální protilátkou (mAb) cílící na MET (jako je onartuzumab [MetMAb])
• Subjekt byl léčen radionuklidy = < 6 týdnů první dávky studijní léčby
• Subjekt dostal jakýkoli jiný typ zkoumané látky =< 28 dní před první dávkou studijní léčby
• Subjekt se nezotavil na výchozí stav nebo Společná terminologická kritéria pro nežádoucí účinky (CTCAE) =< stupeň 1 z toxicity v důsledku všech předchozích terapií kromě alopecie a dalších neklinicky významných nežádoucích účinků (AE)
• Subjekt má aktivní mozkové metastázy nebo epidurální onemocnění; způsobilí jsou jedinci s mozkovými metastázami dříve léčenými ozářením celého mozku nebo radiochirurgií nebo jedinci s epidurálním onemocněním dříve léčeným ozařováním nebo chirurgickým zákrokem, kteří jsou asymptomatičtí a nevyžadují léčbu steroidy alespoň 2 týdny před zahájením studijní léčby; K potvrzení způsobilosti je vyžadováno základní zobrazení mozku pomocí CT nebo MRI skenů s kontrastem u subjektů se známými metastázami v mozku; způsobilí pacienti s mozkovými metastázami mohou užívat antikonvulzivní léky, ale budou povolena pouze neenzymová antiepileptika (NEIAED)
• Subjekt vyžaduje souběžnou léčbu v terapeutických dávkách antikoagulancii, jako je warfarin nebo činidla příbuzná warfarinu, heparin, trombin nebo inhibitory faktoru xabans (Xa) nebo antiagregační činidla (např. klopidogrel); jsou povoleny nízké dávky aspirinu (=< 81 mg/den), nízké dávky warfarinu (=< 1 mg/den) a profylaktický nízkomolekulární heparin (LMWH)
• Subjekt vyžaduje chronickou souběžnou léčbu silnými induktory cytochromu P450, rodiny 3, podrodiny A, polypeptidu 4 (CYP3A4) (např. dexamethason, fenytoin, karbamazepin, rifampin, rifabutin, rifapentin, fenobarbital a třezalka tečkovaná) nebo silné inhibitory CYP3 třezalka tečkovaná (ketokonazol, itrakonazol, klarithromycin, indinavir, nefazodon, nelfinavir, ritonavir, vorikonazol a posakonazol); Poznámka: protože seznamy těchto agentů se neustále mění, je důležité pravidelně konzultovat často aktualizované seznamy; Tyto informace mohou také poskytovat lékařské referenční texty, jako je Physicians' Desk Reference; v rámci procedur registrace/informovaného souhlasu bude pacient poučen o rizicích interakcí s jinými látkami a o tom, co dělat, pokud je třeba předepsat nové léky nebo pokud pacient zvažuje nový volně prodejný lék nebo bylinný produkt

• Subjekt zažil některou z následujících situací:

  • Klinicky významné gastrointestinální krvácení = < 6 měsíců před první dávkou studijní léčby
  • Hemoptýza >= 0,5 čajové lžičky (2,5 ml) červené krve =< 3 měsíce před první dávkou studijní léčby
  • Jakékoli další příznaky svědčící pro plicní krvácení =< 3 měsíce před první dávkou studijní léčby
• Subjekt má rentgenový důkaz kavitující plicní léze (lézí)
• Subjekt má nádor, který napadá nebo obklopuje jakékoli hlavní krevní cévy
• Subjekt má známky nádoru napadajícího gastrointestinální (GI) trakt (jícen, žaludek, tenké nebo tlusté střevo, konečník nebo řitní otvor) nebo jakýkoli důkaz endotracheálního nebo endobronchiálního nádoru =< 28 dní před první dávkou cabozantinibu

• Subjekt má nekontrolované, významné interkurentní nebo nedávné onemocnění, včetně, ale bez omezení, následujících stavů:

  • Kardiovaskulární poruchy včetně:

    • Městnavé srdeční selhání (CHF): New York Heart Association (NYHA) třída III (střední) nebo třída IV (závažná) v době screeningu
    • Souběžná nekontrolovaná hypertenze definovaná jako setrvalý krevní tlak (TK) > 140 mmHg systolický nebo > 90 mmHg diastolický navzdory optimální antihypertenzní léčbě =< 7 dní první dávky studijní léčby
    • Jakákoli anamnéza vrozeného syndromu dlouhého QT intervalu

    • Cokoli z následujícího =< 6 měsíců před první dávkou studijní léčby:

      • Nestabilní angina pectoris
      • Klinicky významné srdeční arytmie
      • Cévní mozková příhoda (včetně tranzitorní ischemické ataky [TIA] nebo jiné ischemické příhody)
      • Infarkt myokardu
      • Tromboembolická příhoda vyžadující terapeutickou antikoagulaci (Poznámka: subjekty s žilním filtrem [např. vena cava filter] nejsou způsobilí pro tuto studii)

  • Gastrointestinální poruchy, zejména ty spojené s vysokým rizikem perforace nebo tvorby píštěle, včetně:

    • Cokoli z následujícího =< 28 dní před první dávkou studijní léčby

      • Intraabdominální tumor/metastázy napadající GI sliznici
      • Aktivní peptický vřed prokázaný esofagogastroduodenoskopií (EGD)
      • Zánětlivé onemocnění střev (včetně ulcerózní kolitidy a Crohnovy choroby), divertikulitida, cholecystitida, symptomatická cholangitida nebo apendicitida
      • Malabsorpční syndrom

    • Cokoli z následujícího =< 6 měsíců před první dávkou studijní léčby:

      • Břišní píštěl
      • Gastrointestinální perforace
      • Střevní obstrukce nebo obstrukce vývodu žaludku
      • intraabdominální absces; Poznámka: Úplné vymizení nitrobřišního abscesu musí být potvrzeno před zahájením léčby cabozantinibem, i když se absces objevil více než 6 měsíců před první dávkou studijní léčby
  • Jiné poruchy spojené s vysokým rizikem tvorby píštěle včetně umístění perkutánní endoskopické gastrostomie (PEG) =< 3 měsíce před první dávkou studijní terapie

  • Jiné klinicky významné poruchy, jako jsou:

    • Aktivní infekce vyžadující systémovou léčbu =< 28 dní před první dávkou hodnocené léčby
    • Závažná nehojící se rána/vřed/zlomenina kosti =< 28 dní před první dávkou studijní léčby
    • Historie transplantace orgánů

    • Historie velkých chirurgických zákroků takto:

      • Velký chirurgický zákrok =< 3 měsíce po první dávce cabozantinibu, pokud nebyly žádné komplikace při hojení ran nebo =< 6 měsíců od první dávky cabozantinibu, pokud se vyskytly komplikace v ráně
      • Menší chirurgický zákrok =< 1 měsíc po první dávce cabozantinibu, pokud nebyly žádné komplikace při hojení ran nebo =< 3 měsíce od první dávky cabozantinibu, pokud se vyskytly komplikace v ráně
      • Úplné zhojení ran po předchozí operaci musí být navíc potvrzeno nejméně 28 dní před první dávkou cabozantinibu bez ohledu na dobu od operace
• Subjekt není schopen polykat tablety
• Subjekt má opravený QT interval vypočítaný podle Fridericia nebo Bazettova vzorce (QTcF) > 480 ms během 28 dnů před registrací; Poznámka: Pokud se zjistí, že počáteční QTcF nebo QTcB je > 480 ms, měly by být provedeny dva další elektrokardiogramy (EKG) s odstupem alespoň 3 minut; pokud je průměr těchto tří po sobě jdoucích výsledků pro QTcF nebo QTcB =< 480 ms, subjekt splňuje způsobilost v tomto ohledu
• Subjekt není schopen nebo ochoten dodržovat protokol studie nebo plně spolupracovat se zkoušejícím nebo zmocněnou osobou
• Subjekt měl do 2 let od zahájení studijní léčby důkazy o jiné malignitě, která vyžadovala systémovou léčbu
• Historie alergických reakcí připisovaných sloučeninám podobného chemického nebo biologického složení jako cabozantinib

• Kterákoli z následujících možností:

  • Těhotná žena
  • Kojící ženy
  • Muži nebo ženy ve fertilním věku, kteří nejsou ochotni používat vhodnou antikoncepci
• Imunokompromitovaní pacienti a pacienti, o kterých je známo, že jsou pozitivní na virus lidské imunodeficience (HIV) a v současné době dostávají antiretrovirovou léčbu; Poznámka: pro tuto studii jsou způsobilí pacienti, o kterých je známo, že jsou HIV pozitivní, ale bez klinických důkazů o imunokompromitovaném stavu
• Subjekt dostal předchozí léčbu inhibitorem kinázy s malou molekulou nebo hormonální terapií (včetně zkoumaných inhibitorů kinázy nebo hormonů) během 14 dnů nebo pěti poločasů sloučeniny nebo aktivních metabolitů, podle toho, co je delší, před první dávkou léčby