Cabozantinib-S-malato en el tratamiento de pacientes con cáncer de tiroides refractario

Criterios de inclusión:

• Los pacientes deben tener cáncer de tiroides papilar confirmado histológica o citológicamente, cáncer de tiroides folicular o cáncer de tiroides de células Hurthle (se permitirá cáncer, variante folicular de cánceres de tiroides papilar o cualquiera de las histologías mixtas anteriores; estos pacientes se inscribirán en el Grupo A del ensayo ); los pacientes con las siguientes histologías agresivas se inscribirán en el Grupo B del ensayo; cáncer de tiroides de células altas, insular o pobremente diferenciado
• Los pacientes deben tener una enfermedad medible, definida como al menos una lesión que pueda medirse con precisión en al menos una dimensión (registrar el diámetro más largo para lesiones no ganglionares y el eje corto para lesiones ganglionares) como >= 2,0 cm con técnicas convencionales o como >= 1,0 cm (o >= 1,5 cm en el eje corto para los ganglios linfáticos) con tomografía computarizada (TC) espiral, imágenes por resonancia magnética (IRM) o calibradores por examen clínico

• Los pacientes deben tener una enfermedad refractaria/resistente al yodo radiactivo (RAI), según lo definido por uno o más de los siguientes criterios:

  • Una o más lesiones medibles que no muestran captación de RAI
  • Una o más lesiones medibles progresivas según los Criterios de Evaluación de Respuesta en Tumores Sólidos (RECIST) 1.1 dentro de los 12 meses posteriores a la terapia RAI previa
  • Una o más lesiones medibles presentes después de una dosis acumulada de RAI de >= 600 mCi
• Los pacientes deben haber "progresado en" hasta 2 líneas de terapia previa dirigida al receptor del factor de crecimiento endotelial vascular (VEGFR) (incluidos, entre otros, sorafenib, sunitinib, vandetanib, pazopanib o lenvatinib) según lo definido por enfermedad progresiva según RECIST mientras reciben terapia dirigida a VEGFR; Nota: los pacientes que progresaron con el inhibidor de la cinasa dirigido a VEGFR y MET no serán elegibles
• Se permitirá la radiación de haz externo anterior, la quimioterapia citotóxica sistémica o las terapias dirigidas contra BRAF o no VEGFR, siempre que hayan transcurrido >= 4 semanas desde que recibieron el tratamiento anterior y se hayan recuperado a =< toxicidades relacionadas con el tratamiento de grado 1
• Estado funcional del Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) de 0 o 1
• Recuento absoluto de neutrófilos >= 1500/mcL
• Recuento de plaquetas >= 100.000/mcL
• Hemoglobina >= 9 g/dL
• Hormona estimulante de la tiroides (TSH) <límite inferior normal (LLN) (los pacientes que no pueden tolerar la supresión de TSH pueden recibir una excepción)
• Bilirrubina total =< 1,5 x límite superior normal (ULN) (los pacientes [Pts] con síndrome de Gilbert están excluidos de este requisito)
• Transaminasa glutámico oxaloacética sérica (SGOT) (aspartato aminotransferasa [AST]) y glutamato piruvato transaminasa sérica (SGPT) (alanina aminotransferasa [ALT]) = < 3,0 x límite superior institucional de la normalidad
• Creatinina =< 1,5 x LSN
• Albúmina sérica >= 2,8 g/dL
• Lipasa < 2,0 x ULN y sin evidencia radiológica o clínica de pancreatitis
• Relación proteína/creatinina en orina (UPCR) =< 1
• Fósforo, calcio, magnesio y potasio en suero >= LLN
• Tiempo de protrombina (TP) < 1,3 x LSN
• Razón internacional normalizada (INR) < 1,3 x ULN
• Prueba de tiempo de tromboplastina parcial (PTT) < 1,3 x LSN
• Las mujeres en edad fértil deben tener una prueba de embarazo negativa en la selección; las mujeres en edad fértil incluyen mujeres que han experimentado la menarquia y que no se han sometido a una esterilización quirúrgica satisfactoria (histerectomía, ligadura de trompas bilateral u ovariectomía bilateral) o que no son posmenopáusicas; la posmenopausia se define como amenorrea >= 12 meses consecutivos; Nota: las mujeres que han tenido amenorrea durante 12 meses o más aún se consideran en edad fértil si la amenorrea posiblemente se deba a quimioterapia previa, antiestrógenos, supresión ovárica o cualquier otra razón reversible.
• Las mujeres en edad fértil y los hombres deben estar de acuerdo en usar métodos anticonceptivos adecuados; las mujeres en edad fértil y los hombres deben aceptar usar métodos anticonceptivos adecuados antes de ingresar al estudio y durante la duración de la participación en el estudio; si una mujer queda embarazada o sospecha que está embarazada mientras ella o su pareja participan en este estudio, debe informar a su médico tratante de inmediato; los hombres tratados o inscritos en este protocolo también deben aceptar usar un método anticonceptivo adecuado antes del estudio, durante la participación en el estudio y 4 meses después de completar la administración de cabozantinib; los sujetos sexualmente activos (hombres y mujeres) deben aceptar usar métodos anticonceptivos de barrera médicamente aceptados (p. ej., preservativos masculinos o femeninos) durante el curso del estudio y durante 4 meses después de la última dosis del fármaco del estudio, incluso si es oral. también se utilizan anticonceptivos; todos los sujetos con potencial reproductivo deben aceptar usar un método de barrera y un segundo método de control de la natalidad durante el curso del estudio y durante 4 meses después de la última dosis de los medicamentos del estudio.
• Capacidad para comprender y voluntad para firmar un documento de consentimiento informado por escrito

Criterio de exclusión:

• Tratamiento previo con cabozantinib o cualquier inhibidor de la tirosina cinasa dirigido a MET o anticuerpo monoclonal (mAb) dirigido a MET (como onartuzumab [MetMAb])
• El sujeto ha recibido tratamiento con radionúclidos = < 6 semanas de la primera dosis del tratamiento del estudio
• El sujeto ha recibido cualquier otro tipo de agente en investigación =< 28 días antes de la primera dosis del tratamiento del estudio
• El sujeto no se ha recuperado a la línea de base o Criterios Terminológicos Comunes para Eventos Adversos (CTCAE) = < grado 1 de la toxicidad debido a todas las terapias previas excepto alopecia y otros eventos adversos clínicamente significativos (AA)
• El sujeto tiene metástasis cerebrales activas o enfermedad epidural; los sujetos con metástasis cerebrales tratados previamente con radiación total del cerebro o radiocirugía o los sujetos con enfermedad epidural tratados previamente con radiación o cirugía que estén asintomáticos y no requieran tratamiento con esteroides durante al menos 2 semanas antes de comenzar el tratamiento del estudio son elegibles; se requieren imágenes cerebrales de referencia con tomografías computarizadas o resonancias magnéticas con contraste para sujetos con metástasis cerebrales conocidas para confirmar la elegibilidad; Los pacientes elegibles con metástasis cerebrales pueden tomar medicamentos anticonvulsivos, pero solo se permitirán agentes antiepilépticos no inductores de enzimas (NEIAED).
• El sujeto requiere tratamiento concomitante, en dosis terapéuticas, con anticoagulantes como warfarina o agentes relacionados con warfarina, heparina, trombina o inhibidores del factor xabán (Xa), o agentes antiplaquetarios (p. ej., clopidogrel); están permitidas la aspirina en dosis bajas (=< 81 mg/día), la warfarina en dosis bajas (=< 1 mg/día) y la heparina de bajo peso molecular (HBPM) profiláctica
• El sujeto requiere un tratamiento concomitante crónico de inductores potentes del citocromo P450, familia 3, subfamilia A, polipéptido 4 (CYP3A4) (p. ej., dexametasona, fenitoína, carbamazepina, rifampicina, rifabutina, rifapentina, fenobarbital y hierba de San Juan) o inhibidores potentes de CYP3A4 (ketoconazol, itraconazol, claritromicina, indinavir, nefazodona, nelfinavir, ritonavir, voriconazol y posaconazol); Nota: debido a que las listas de estos agentes cambian constantemente, es importante consultar regularmente las listas que se actualizan con frecuencia; los textos de referencia médica como Physicians' Desk Reference también pueden proporcionar esta información; Como parte de los procedimientos de inscripción/consentimiento informado, se asesorará al paciente sobre el riesgo de interacciones con otros agentes y qué hacer si es necesario recetar nuevos medicamentos o si el paciente está considerando un nuevo medicamento de venta libre o producto a base de hierbas

• El sujeto ha experimentado cualquiera de los siguientes:

  • Sangrado gastrointestinal clínicamente significativo = < 6 meses antes de la primera dosis del tratamiento del estudio
  • Hemoptisis de >= 0,5 cucharaditas (2,5 ml) de sangre roja = < 3 meses antes de la primera dosis del tratamiento del estudio
  • Cualquier otro signo indicativo de hemorragia pulmonar = < 3 meses antes de la primera dosis del tratamiento del estudio
• El sujeto tiene evidencia radiográfica de lesión(es) pulmonar(es) cavitada(s)
• El sujeto tiene un tumor que invade o recubre cualquiera de los vasos sanguíneos principales.
• El sujeto tiene evidencia de tumor que invade el tracto gastrointestinal (GI) (esófago, estómago, intestino delgado o grueso, recto o ano), o cualquier evidencia de tumor endotraqueal o endobronquial = < 28 días antes de la primera dosis de cabozantinib

• El sujeto tiene una enfermedad intercurrente o reciente no controlada, significativa, que incluye, entre otras, las siguientes condiciones:

  • Trastornos cardiovasculares que incluyen:

    • Insuficiencia cardíaca congestiva (ICC): clase III (moderada) o clase IV (grave) de la New York Heart Association (NYHA) en el momento de la selección
    • Hipertensión no controlada concurrente definida como presión arterial (PA) sostenida > 140 mmHg sistólica, o > 90 mmHg diastólica a pesar del tratamiento antihipertensivo óptimo = < 7 días de la primera dosis del tratamiento del estudio
    • Cualquier antecedente de síndrome de QT largo congénito

    • Cualquiera de los siguientes =< 6 meses antes de la primera dosis del tratamiento del estudio:

      • Angina de pecho inestable
      • Arritmias cardíacas clínicamente significativas
      • Accidente cerebrovascular (incluido el ataque isquémico transitorio [AIT] u otro evento isquémico)
      • Infarto de miocardio
      • Evento tromboembólico que requiere anticoagulación terapéutica (Nota: sujetos con filtro venoso [p. filtro de vena cava] no son elegibles para este estudio)

  • Trastornos gastrointestinales, particularmente aquellos asociados con un alto riesgo de perforación o formación de fístulas, que incluyen:

    • Cualquiera de los siguientes =< 28 días antes de la primera dosis del tratamiento del estudio

      • Tumor intraabdominal/metástasis que invaden la mucosa GI
      • Enfermedad ulcerosa péptica activa evidenciada por esofagogastroduodenoscopia (EGD)
      • Enfermedad inflamatoria intestinal (incluyendo colitis ulcerosa y enfermedad de Crohn), diverticulitis, colecistitis, colangitis sintomática o apendicitis
      • Síndrome de malabsorción

    • Cualquiera de los siguientes =< 6 meses antes de la primera dosis del tratamiento del estudio:

      • fístula abdominal
      • perforación gastrointestinal
      • Obstrucción intestinal u obstrucción de la salida gástrica
      • absceso intraabdominal; Nota: se debe confirmar la resolución completa de un absceso intraabdominal antes de iniciar el tratamiento con cabozantinib, incluso si el absceso se produjo más de 6 meses antes de la primera dosis del tratamiento del estudio.
  • Otros trastornos asociados con un alto riesgo de formación de fístulas, incluida la colocación de un tubo de gastrostomía endoscópica percutánea (PEG) = < 3 meses antes de la primera dosis de la terapia del estudio

  • Otros trastornos clínicamente significativos como:

    • Infección activa que requiere tratamiento sistémico = < 28 días antes de la primera dosis del tratamiento del estudio
    • Herida/úlcera/fractura ósea grave que no cicatriza = < 28 días antes de la primera dosis del tratamiento del estudio
    • Historia del trasplante de órganos.

    • Antecedentes de cirugía mayor de la siguiente manera:

      • Cirugía mayor =< 3 meses de la primera dosis de cabozantinib si no hubo complicaciones en la cicatrización de la herida o =< 6 meses de la primera dosis de cabozantinib si hubo complicaciones en la herida
      • Cirugía menor =< 1 mes de la primera dosis de cabozantinib si no hubo complicaciones en la cicatrización de la herida o =< 3 meses de la primera dosis de cabozantinib si hubo complicaciones en la herida
      • Además, la cicatrización completa de la herida de una cirugía previa debe confirmarse al menos 28 días antes de la primera dosis de cabozantinib, independientemente del tiempo transcurrido desde la cirugía.
• El sujeto no puede tragar tabletas.
• El sujeto tiene un intervalo QT corregido calculado por la fórmula de Fridericia o Bazett (QTcF) > 480 ms dentro de los 28 días anteriores al registro; Nota: si se encuentra que el QTcF o QTcB inicial es > 480 ms, se deben realizar dos electrocardiogramas (EKG) adicionales separados por al menos 3 minutos; si el promedio de estos tres resultados consecutivos para QTcF o QTcB es =< 480 ms, el sujeto cumple con los requisitos de elegibilidad en este sentido
• El sujeto no puede o no quiere cumplir con el protocolo del estudio o cooperar completamente con el investigador o la persona designada.
• El sujeto ha tenido evidencia dentro de los 2 años posteriores al inicio del tratamiento del estudio de otra neoplasia maligna que requirió tratamiento sistémico.
• Antecedentes de reacciones alérgicas atribuidas a compuestos de composición química o biológica similar a cabozantinib

• Cualquiera de los siguientes:

  • Mujeres embarazadas
  • Mujeres en lactancia
  • Hombres o mujeres en edad fértil que no están dispuestos a emplear métodos anticonceptivos adecuados
• Pacientes inmunocomprometidos y pacientes que se sabe que son positivos para el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH) y que actualmente reciben terapia antirretroviral; Nota: los pacientes que se sabe que son VIH positivos, pero sin evidencia clínica de un estado inmunocomprometido, son elegibles para este ensayo
• El sujeto ha recibido tratamiento previo con un inhibidor de la cinasa de molécula pequeña o una terapia hormonal (incluidos los inhibidores de la cinasa en investigación o las hormonas) dentro de los 14 días o cinco semividas del compuesto o los metabolitos activos, lo que sea más prolongado, antes de la primera dosis del tratamiento.