Кабозантиниб-S-малат в лечении пациентов с рефрактерным раком щитовидной железы

Критерии включения:

• Пациенты должны иметь гистологически или цитологически подтвержденный папиллярный рак щитовидной железы, фолликулярный рак щитовидной железы или рак щитовидной железы (рак, фолликулярный вариант папиллярного рака щитовидной железы или любое из вышеперечисленных смешанных гистологических исследований; эти пациенты будут включены в группу A исследования. ); пациенты со следующими агрессивными гистологическими изменениями будут включены в группу B исследования; высококлеточный, островковый или низкодифференцированный рак щитовидной железы
• Пациенты должны иметь измеримое заболевание, определяемое как по крайней мере одно поражение, которое можно точно измерить по крайней мере в одном измерении (наибольший диаметр должен быть зарегистрирован для неузловых поражений и короткая ось для узловых поражений) >= 2,0 см с помощью обычных методов или как >= 1,0 см (или >= 1,5 см по короткой оси для лимфатических узлов) по данным спиральной компьютерной томографии (КТ), магнитно-резонансной томографии (МРТ) или штангенциркуля при клиническом осмотре

• Пациенты должны иметь рефрактерное/резистентное к радиоактивному йоду (RAI) заболевание, определяемое одним или несколькими из следующих критериев:

  • Одно или несколько поддающихся измерению поражений, не демонстрирующих поглощение RAI
  • Одно или несколько поддающихся измерению поражений прогрессируют по критериям оценки ответа при солидных опухолях (RECIST) 1.1 в течение 12 месяцев после предшествующей терапии RAI.
  • Наличие одного или нескольких поддающихся измерению поражений после кумулятивной дозы RAI >= 600 мКи
• Пациенты должны «прогрессировать» до 2 линий предшествующей терапии, нацеленной на рецептор фактора роста эндотелия сосудов (VEGFR) (включая, помимо прочего, сорафениб, сунитиниб, вандетаниб, пазопаниб или ленватиниб), как определено прогрессирующим заболеванием в соответствии с RECIST во время получения VEGFR-таргетная терапия; Примечание: пациенты, у которых прогрессировало лечение ингибитором киназы, нацеленным на VEGFR и MET, не будут соответствовать требованиям.
• Предварительное внешнее лучевое облучение, системная цитотоксическая химиотерапия или терапия, направленная на BRAF или не на VEGFR, будет разрешена при условии, что прошло >= 4 недель с момента получения предшествующего лечения, и они восстановились до =< степени 1 степени токсичности, связанной с лечением.
• Статус эффективности Восточной кооперативной онкологической группы (ECOG) 0 или 1
• Абсолютное количество нейтрофилов >= 1500/мкл
• Количество тромбоцитов >= 100 000/мкл
• Гемоглобин >= 9 г/дл
• Тиреотропный гормон (ТТГ) < нижней границы нормы (НГН) (пациентам, которые не могут переносить подавление ТТГ, может быть предоставлено исключение)
• Общий билирубин = < 1,5 x верхний предел нормы (ULN) (пациенты [Pts] с синдромом Жильбера исключены из этого требования)
• Сывороточная глутаминовая щавелевоуксусная трансаминаза (SGOT) (аспартатаминотрансфераза [AST]) и сывороточная глутаматпируваттрансаминаза (SGPT) (аланинаминотрансфераза [ALT]) = < 3,0 x установленный верхний предел нормы
• Креатинин = < 1,5 x ВГН
• Сывороточный альбумин >= 2,8 г/дл
• Липаза < 2,0 x ULN и отсутствие рентгенологических или клинических признаков панкреатита
• Соотношение белок/креатинин мочи (UPCR) = < 1
• Фосфор, кальций, магний и калий в сыворотке >= НГН
• Протромбиновое время (ПВ) < 1,3 x ВГН
• Международное нормализованное отношение (МНО) < 1,3 x ВГН
• Тест частичного тромбопластинового времени (ЧТВ) <1,3 x ВГН
• У женщин детородного возраста при скрининге должен быть отрицательный тест на беременность; к женщинам детородного возраста относятся женщины, у которых наступила менструация и которые не прошли успешную хирургическую стерилизацию (гистерэктомия, двусторонняя перевязка маточных труб или двусторонняя овариэктомия) или не находятся в постменопаузе; постменопауза определяется как аменорея >= 12 месяцев подряд; Примечание: женщины с аменореей в течение 12 и более месяцев по-прежнему считаются способными к деторождению, если аменорея, возможно, вызвана предшествующей химиотерапией, приемом антиэстрогенов, угнетением функции яичников или любой другой обратимой причиной.
• Женщины детородного возраста и мужчины должны согласиться использовать адекватные средства контрацепции; женщины детородного возраста и мужчины должны дать согласие на использование адекватной контрацепции до включения в исследование и на время участия в исследовании; если женщина забеременеет или подозревает, что она беременна, когда она или ее партнер участвуют в этом исследовании, она должна немедленно сообщить об этом своему лечащему врачу; мужчины, получающие лечение или включенные в этот протокол, также должны дать согласие на использование адекватных методов контрацепции до исследования, в течение всего периода участия в исследовании и через 4 месяца после завершения приема кабозантиниба; сексуально активные субъекты (мужчины и женщины) должны дать согласие на использование приемлемых с медицинской точки зрения барьерных методов контрацепции (например, мужской или женский презерватив) в ходе исследования и в течение 4 месяцев после последней дозы исследуемого препарата (препаратов), даже если перорально также используются противозачаточные средства; все субъекты с репродуктивным потенциалом должны согласиться на использование как барьерного метода, так и второго метода контроля над рождаемостью в ходе исследования и в течение 4 месяцев после последней дозы исследуемого препарата (препаратов).
• Способность понимать и готовность подписать письменный документ информированного согласия

Критерий исключения:

• Предшествующее лечение кабозантинибом или любым ингибитором тирозинкиназы, нацеленным на МЕТ, или моноклональным антителом (мАт), нацеленным на МЕТ (например, онартузумабом [MetMAb])
• Субъект получил лечение радионуклидами = < 6 недель после первой дозы исследуемого лечения
• Субъект получил любой другой тип исследуемого агента = < 28 дней до первой дозы исследуемого препарата.
• Субъект не восстановился до исходного уровня или общих терминологических критериев нежелательных явлений (CTCAE) = < степени 1 от токсичности, вызванной всеми предшествующими видами лечения, за исключением алопеции и других неклинически значимых нежелательных явлений (НЯ).
• У субъекта есть активные метастазы в головной мозг или эпидуральное заболевание; субъекты с метастазами в головной мозг, ранее получавшие облучение всего головного мозга или радиохирургию, или субъекты с эпидуральным заболеванием, ранее получавшие лучевую терапию или хирургическое вмешательство, которые протекают бессимптомно и не нуждаются в лечении стероидами в течение как минимум 2 недель до начала исследуемого лечения, имеют право на участие; базовая визуализация головного мозга с контрастным усилением КТ или МРТ для субъектов с известными метастазами в головной мозг требуется для подтверждения соответствия требованиям; подходящие пациенты с метастазами в головной мозг могут принимать противосудорожные препараты, но будут разрешены только противоэпилептические препараты, не вызывающие ферментов (NEIAED).
• Субъекту требуется сопутствующее лечение в терапевтических дозах антикоагулянтами, такими как варфарин или родственные варфарину агенты, гепарин, тромбин или ингибиторы фактора хабанов (Ха) или антитромбоцитарные агенты (например, клопидогрел); разрешены низкие дозы аспирина (=< 81 мг/день), низкие дозы варфарина (=< 1 мг/день) и низкомолекулярный гепарин (НМГ) в профилактических целях.
• Субъекту требуется длительное сопутствующее лечение сильными индукторами цитохрома P450, семейства 3, подсемейства A, полипептида 4 (CYP3A4) (например, дексаметазон, фенитоин, карбамазепин, рифампицин, рифабутин, рифапентин, фенобарбитал и зверобой продырявленный) или сильными ингибиторами CYP3A4. (кетоконазол, итраконазол, кларитромицин, индинавир, нефазодон, нелфинавир, ритонавир, вориконазол и позаконазол); Примечание: поскольку списки этих агентов постоянно меняются, важно регулярно обращаться к часто обновляемым спискам; медицинские справочные тексты, такие как настольный справочник врачей, также могут содержать эту информацию; в рамках процедур регистрации/получения информированного согласия пациента проконсультируют о риске взаимодействия с другими агентами и о том, что делать, если необходимо назначить новые лекарства или если пациент рассматривает возможность приема нового безрецептурного лекарства или растительный продукт

• Субъект испытал любое из следующего:

  • Клинически значимое желудочно-кишечное кровотечение = < 6 месяцев до первой дозы исследуемого препарата
  • Кровохарканье >= 0,5 чайной ложки (2,5 мл) красной крови = < 3 месяца до первой дозы исследуемого препарата
  • Любые другие признаки, указывающие на легочное кровотечение = < 3 месяцев до первой дозы исследуемого препарата
• У субъекта есть рентгенологические признаки кавитационного(ых) поражения(й) легких.
• У субъекта опухоль, которая прорастает или окружает какие-либо крупные кровеносные сосуды.
• У субъекта есть признаки прорастания опухоли в желудочно-кишечный тракт (пищевод, желудок, тонкую или толстую кишку, прямую кишку или задний проход) или любые признаки эндотрахеальной или эндобронхиальной опухоли = < 28 дней до первой дозы кабозантиниба

• Субъект имеет неконтролируемое серьезное интеркуррентное или недавнее заболевание, включая, помимо прочего, следующие состояния:

  • Сердечно-сосудистые расстройства, в том числе:

    • Застойная сердечная недостаточность (ЗСН): Нью-Йоркская ассоциация кардиологов (NYHA), класс III (умеренная) или класс IV (тяжелая) на момент скрининга
    • Сопутствующая неконтролируемая гипертензия, определяемая как устойчивое артериальное давление (АД) > 140 мм рт. ст. систолическое или > 90 мм рт. ст. диастолическое, несмотря на оптимальное антигипертензивное лечение = < 7 дней после первой дозы исследуемого препарата
    • Любая история врожденного синдрома удлиненного интервала QT

    • Любое из следующего = < 6 месяцев до первой дозы исследуемого препарата:

      • Нестабильная стенокардия
      • Клинически значимые нарушения сердечного ритма
      • Инсульт (включая транзиторную ишемическую атаку [ТИА] или другое ишемическое событие)
      • Инфаркт миокарда
      • Тромбоэмболическое событие, требующее терапевтической антикоагулянтной терапии (Примечание: пациенты с венозным фильтром [например, кава-фильтр] не подходят для данного исследования)

  • Желудочно-кишечные расстройства, особенно те, которые связаны с высоким риском перфорации или образования свищей, включая:

    • Любое из следующего =< 28 дней до первой дозы исследуемого препарата

      • Внутрибрюшная опухоль/метастазы, прорастающие в слизистую оболочку ЖКТ
      • Активная язвенная болезнь по данным эзофагогастродуоденоскопии (ЭГДС)
      • Воспалительные заболевания кишечника (включая язвенный колит и болезнь Крона), дивертикулит, холецистит, симптоматический холангит или аппендицит
      • Синдром мальабсорбции

    • Любое из следующего = < 6 месяцев до первой дозы исследуемого препарата:

      • Брюшной свищ
      • Желудочно-кишечная перфорация
      • Непроходимость кишечника или обструкция выхода из желудка
      • Внутрибрюшной абсцесс; Примечание: полное разрешение внутрибрюшного абсцесса должно быть подтверждено до начала лечения кабозантинибом, даже если абсцесс возник более чем за 6 месяцев до приема первой дозы исследуемого препарата.
  • Другие нарушения, связанные с высоким риском образования свищей, включая чрескожную эндоскопическую гастростому (ЧЭГ) с установкой трубки = < 3 месяцев до первой дозы исследуемой терапии

  • Другие клинически значимые расстройства, такие как:

    • Активная инфекция, требующая системного лечения = < 28 дней до первой дозы исследуемого препарата
    • Серьезная незаживающая рана/язва/перелом кости = < 28 дней до первой дозы исследуемого препарата
    • История пересадки органов

    • История крупных хирургических вмешательств следующая:

      • Обширное хирургическое вмешательство = < 3 месяцев после введения первой дозы кабозантиниба, если не было осложнений при заживлении ран, или = < 6 месяцев после приема первой дозы кабозантиниба, если были раневые осложнения
      • Малая хирургия = < 1 месяца после введения первой дозы кабозантиниба, если не было осложнений при заживлении раны, или = < 3 месяцев после приема первой дозы кабозантиниба, если были раневые осложнения
      • Кроме того, полное заживление ран после предшествующей операции должно быть подтверждено как минимум за 28 дней до введения первой дозы кабозантиниба, независимо от времени, прошедшего с момента операции.
• Субъект не может глотать таблетки
• Субъект имеет скорректированный интервал QT, рассчитанный по формуле Фридериции или Базетта (QTcF) > 480 мс в течение 28 дней до регистрации; Примечание: если установлено, что исходный интервал QTcF или QTcB > 480 мс, следует выполнить две дополнительные электрокардиограммы (ЭКГ) с интервалом не менее 3 минут; если среднее из этих трех последовательных результатов для QTcF или QTcB составляет = < 480 мс, субъект соответствует критериям в этом отношении
• Субъект не может или не желает соблюдать протокол исследования или в полной мере сотрудничать с исследователем или уполномоченным лицом.
• У субъекта были доказательства в течение 2 лет после начала исследуемого лечения другого злокачественного новообразования, которое требовало системного лечения.
• Аллергические реакции в анамнезе, связанные с соединениями, сходными по химическому или биологическому составу с кабозантинибом.

• Любое из следующего:

  • Беременные женщины
  • Кормящие женщины
  • Мужчины или женщины детородного возраста, которые не желают использовать адекватную контрацепцию
• пациенты с ослабленным иммунитетом и пациенты, у которых известно, что они инфицированы вирусом иммунодефицита человека (ВИЧ), и в настоящее время получают антиретровирусную терапию; Примечание: пациенты, о которых известно, что они ВИЧ-позитивны, но без клинических признаков иммунодефицита, имеют право на участие в этом испытании.
• Субъект ранее получал лечение низкомолекулярным ингибитором киназы или гормональную терапию (включая исследуемые ингибиторы киназы или гормоны) в течение 14 дней или пяти периодов полувыведения соединения или активных метаболитов, в зависимости от того, что дольше, до первой дозы лечения.