卡博替尼-S-苹果酸盐治疗难治性甲状腺癌患者

纳入标准：

• 患者必须具有经组织学或细胞学证实的乳头状甲状腺癌、滤泡性甲状腺癌或 hurthle 细胞甲状腺癌（癌症、乳头状甲状腺癌的滤泡性变异或任何上述混合组织学将被允许；这些患者将被纳入试验的 A 组);具有以下侵袭性组织学的患者将被纳入试验的 B 组；高细胞、岛状或低分化甲状腺癌
• 患者必须患有可测量的疾病，定义为至少一个病灶可以在至少一个维度（非淋巴结病灶记录的最长直径和淋巴结病灶的短轴）用常规技术准确测量 >= 2.0 cm 或>= 1.0 cm（或淋巴结短轴 >= 1.5 cm），螺旋计算机断层扫描 (CT) 扫描、磁共振成像 (MRI) 或临床检查卡尺

• 患者必须患有放射性碘 (RAI) 难治性/耐药性疾病，如以下一项或多项标准所定义：

  • 一处或多处未显示 RAI 摄取的可测量病变
  • 在先前 RAI 治疗的 12 个月内，根据实体瘤反应评估标准 (RECIST) 1.1 的一个或多个可测量病变进展
  • 累积 RAI 剂量 >= 600 mCi 后出现一处或多处可测量病变
• 根据 RECIST 的进展性疾病定义，患者必须在接受最多 2 种既往血管内皮生长因子受体 (VEGFR) 靶向治疗（包括但不限于索拉非尼、舒尼替尼、凡德他尼、帕唑帕尼或乐伐替尼）时“取得进展” VEGFR靶向治疗；注意：使用靶向 VEGFR 和 MET 的激酶抑制剂治疗进展的患者将不符合条件
• 允许先前的外照射、全身细胞毒性化疗或 BRAF 或非 VEGFR 靶向治疗，前提是自接受先前治疗以来已经过去 >= 4 周并且他们已经恢复到 =< 1 级治疗相关毒性
• 东部肿瘤合作组 (ECOG) 表现状态为 0 或 1
• 中性粒细胞绝对计数 >= 1,500/mcL
• 血小板计数 >= 100,000/mcL
• 血红蛋白 >= 9 克/分升
• 促甲状腺激素 (TSH) < 正常下限 (LLN)（不能耐受 TSH 抑制的患者可以例外）
• 总胆红素 =< 1.5 x 正常上限 (ULN)（患有吉尔伯特综合征的患者 [Pts] 被排除在该要求之外）
• 血清谷氨酸草酰乙酸转氨酶 (SGOT)（天冬氨酸转氨酶 [AST]）和血清谷氨酸丙酮酸转氨酶 (SGPT)（丙氨酸转氨酶 [ALT]）=< 3.0 x 机构正常上限
• 肌酐 =< 1.5 x ULN
• 血清白蛋白 >= 2.8 g/dL
• 脂肪酶 < 2.0 x ULN 且无胰腺炎的放射学或临床证据
• 尿蛋白/肌酐比值 (UPCR) =< 1
• 血清磷、钙、镁和钾 >= LLN
• 凝血酶原时间 (PT) < 1.3 x ULN
• 国际标准化比值 (INR) < 1.3 x ULN
• 部分凝血活酶时间 (PTT) 测试 < 1.3 x ULN
• 有生育能力的女性在筛选时必须进行阴性妊娠试验；有生育能力的女性包括月经初潮但未成功绝育手术（子宫切除术、双侧输卵管结扎术或双侧卵巢切除术）或未绝经的女性；绝经后定义为闭经 >= 连续 12 个月；注意：如果闭经可能是由于既往化疗、抗雌激素、卵巢抑制或任何其他可逆原因导致的，则闭经 12 个月或更长时间的女性仍被认为具有生育潜力
• 有生育能力的女性和男性必须同意使用适当的避孕措施；有生育能力的女性和男性必须同意在进入研究之前和参与研究期间采取充分的避孕措施；如果女性在她或她的伴侣参与这项研究时怀孕或怀疑自己怀孕，她应该立即通知她的治疗医生；根据本方案接受治疗或登记的男性还必须同意在研究前、研究参与期间以及卡博替尼给药完成后 4 个月内使用充分的避孕措施；性活跃的受试者（男性和女性）必须同意在研究过程中和最后一次研究药物给药后 4 个月内使用医学上可接受的屏障避孕方法（例如，男用或女用避孕套），即使口服也使用避孕药具；所有具有生殖潜力的受试者必须同意在研究过程中和研究药物最后一剂后的 4 个月内同时使用屏障方法和第二种避孕方法
• 能够理解并愿意签署书面知情同意书

排除标准：

• 先前使用卡博替尼或任何靶向 MET 的酪氨酸激酶抑制剂或靶向 MET 的单克隆抗体 (mAb)（例如 onartuzumab [MetMAb]）进行治疗
• 受试者已接受放射性核素治疗 =< 首次研究治疗剂量的 6 周
• 受试者接受过任何其他类型的研究药物 =< 研究治疗首次给药前 28 天
• 由于除脱发和其他非临床显着不良事件 (AE) 之外的所有先前治疗，受试者尚未恢复到基线或不良事件通用术语标准 (CTCAE) =< 1 级
• 受试者有活动性脑转移或硬膜外疾病；先前接受过全脑放射或放射外科治疗的脑转移受试者或先前接受过放射或手术治疗的硬膜外疾病受试者无症状且在开始研究治疗前至少 2 周内不需要类固醇治疗符合条件；需要对已知脑转移的受试者进行对比增强 CT 或 MRI 扫描的基线脑成像以确认资格；符合条件的脑转移患者可以服用抗惊厥药物，但只允许使用非酶诱导抗癫痫药 (NEIAED)
• 受试者需要以治疗剂量伴随治疗与抗凝剂例如华法林或华法林相关剂、肝素、凝血酶或因子xabans (Xa)抑制剂或抗血小板剂（例如，氯吡格雷）；允许使用低剂量阿司匹林（=< 81 毫克/天）、低剂量华法林（=< 1 毫克/天）和预防性低分子肝素 (LMWH)
• 受试者需要强细胞色素 P450、家族 3、亚家族 A、多肽 4 (CYP3A4) 诱导剂（例如地塞米松、苯妥英钠、卡马西平、利福平、利福布汀、利福喷丁、苯巴比妥和圣约翰草）或强 CYP3A4 抑制剂的慢性伴随治疗（酮康唑、伊曲康唑、克拉霉素、茚地那韦、奈法唑酮、奈非那韦、利托那韦、伏立康唑和泊沙康唑）；注意：由于这些代理商的名单不断变化，因此定期查阅经常更新的名单非常重要；诸如 Physicians' Desk Reference 之类的医学参考文本也可能提供此信息；作为登记/知情同意程序的一部分，将告知患者与其他药物相互作用的风险，以及如果需要开新药或患者正在考虑新的非处方药或草药产品

• 受试者经历过以下任何一种情况：

  • 有临床意义的胃肠道出血 =< 研究治疗药物首次给药前 6 个月
  • 咯血 >= 0.5 茶匙（2.5 毫升）红血 =< 研究治疗药物首次给药前 3 个月
  • 表明肺出血的任何其他体征 =< 研究治疗首次给药前 3 个月
• 受试者有空洞性肺部病变的影像学证据
• 受试者的肿瘤正在侵入或包裹任何主要血管
• 受试者有肿瘤侵入胃肠道 (GI) 道（食道、胃、小肠或大肠、直肠或肛门）的证据，或气管内或支气管内肿瘤的任何证据 =< 卡博替尼首次给药前 28 天

• 受试者患有不受控制的、严重的并发或近期疾病，包括但不限于以下情况：

  • 心血管疾病包括：

    • 充血性心力衰竭 (CHF)：筛选时纽约心脏协会 (NYHA) III 级（中度）或 IV 级（重度）
    • 并发的不受控制的高血压定义为持续血压 (BP) > 140 mmHg 收缩压，或 > 90 mmHg 舒张压，尽管进行了最佳抗高血压治疗 =< 首次研究治疗剂量的 7 天
    • 任何先天性长 QT 综合征病史

    • 以下任何一项 =< 研究治疗药物首次给药前 6 个月：

      • 不稳定型心绞痛
      • 有临床意义的心律失常
      • 中风（包括短暂性脑缺血发作 [TIA] 或其他缺血事件）
      • 心肌梗塞
      • 需要抗凝治疗的血栓栓塞事件（注意：有静脉滤器的受试者 [例如 vena cava filter] 不符合本研究的条件）

  • 胃肠道疾病，特别是那些与穿孔或瘘管形成的高风险相关的疾病，包括：

    • 以下任何一项 =< 研究治疗药物首次给药前 28 天

      • 腹内肿瘤/转移瘤侵犯胃肠道粘膜
      • 食管胃十二指肠镜检查 (EGD) 证实的活动性消化性溃疡病
      • 炎症性肠病（包括溃疡性结肠炎和克罗恩病）、憩室炎、胆囊炎、症状性胆管炎或阑尾炎
      • 吸收不良综合征

    • 以下任何一项 =< 研究治疗药物首次给药前 6 个月：

      • 腹瘘
      • 消化道穿孔
      • 肠梗阻或胃出口梗阻
      • 腹腔内脓肿；注意：在开始卡博替尼治疗之前，必须确认腹内脓肿完全消退，即使脓肿发生在研究治疗首次给药前 6 个月以上
  • 与瘘管形成高风险相关的其他疾病，包括经皮内窥镜胃造口术 (PEG) 管放置 =< 研究治疗首次给药前 3 个月

  • 其他有临床意义的疾病，例如：

    • 需要全身治疗的活动性感染 =< 研究治疗首次给药前 28 天
    • 严重不愈合伤口/溃疡/骨折 =< 研究治疗药物首次给药前 28 天
    • 器官移植史

    • 大手术史如下：

      • 如果没有伤口愈合并发症，则大手术 =< 第一次卡博替尼给药后 3 个月，如果有伤口并发症，则 =< 第一次卡博替尼给药后 6 个月
      • 如果没有伤口愈合并发症，小手术 =< 卡博替尼首剂给药后 1 个月或如果有伤口并发症，卡博替尼首剂给药后 =< 3 个月
      • 此外，必须在卡博替尼首次给药前至少 28 天确认先前手术的伤口完全愈合，无论手术时间如何
• 受试者无法吞咽药片
• 受试者在注册前 28 天内通过 Fridericia 或 Bazett 公式 (QTcF) 计算的校正 QT 间期 > 480 ms；注意：如果发现初始 QTcF 或 QTcB > 480 毫秒，则应执行两次额外的心电图 (EKG)，间隔至少 3 分钟；如果 QTcF 或 QTcB 这三个连续结果的平均值 =< 480 ms，则受试者在这方面符合资格
• 受试者不能或不愿遵守研究方案或与研究者或指定人员充分合作
• 受试者在研究治疗开始后 2 年内有证据表明患有另一种需要全身治疗的恶性肿瘤
• 归因于与卡博替尼具有相似化学或生物成分的化合物的过敏反应史

• 以下任何一项：

  • 孕妇
  • 哺乳期妇女
  • 不愿采取充分避孕措施的育龄男性或女性
• 免疫功能低下的患者和已知为人类免疫缺陷病毒（HIV）阳性且目前正在接受抗逆转录病毒治疗的患者；注意：已知为 HIV 阳性但没有免疫功能低下状态的临床证据的患者有资格参加本试验
• 受试者在第一次治疗前的 14 天内或化合物或活性代谢物的五个半衰期（以较长者为准）内接受过小分子激酶抑制剂或激素疗法（包括研究激酶抑制剂或激素）的先前治疗