Cabozantinibe-S-Malato no tratamento de pacientes com câncer refratário de tireoide

Critério de inclusão:

• Os pacientes devem ter câncer de tireoide papilar confirmado histologicamente ou citologicamente, câncer de tireoide folicular ou câncer de tireoide de células hurthle (câncer, variante folicular de cânceres de tireoide papilares ou qualquer uma das histologias mistas acima serão permitidas; esses pacientes serão inscritos no braço A do estudo ); pacientes com as seguintes histologias agressivas serão inscritos no braço B do estudo; câncer de tireoide de células altas, insular ou pouco diferenciado
• Os pacientes devem ter doença mensurável, definida como pelo menos uma lesão que pode ser medida com precisão em pelo menos uma dimensão (maior diâmetro a ser registrado para lesões não nodais e eixo curto para lesões nodais) como >= 2,0 cm com técnicas convencionais ou como >= 1,0 cm (ou >= 1,5 cm no eixo curto para linfonodo) com tomografia computadorizada (TC) espiral, ressonância magnética (MRI) ou paquímetros por exame clínico

• Os pacientes devem ter doença refratária/resistente ao iodo radioativo (RAI), conforme definido por um ou mais dos seguintes critérios:

  • Uma ou mais lesões mensuráveis ​​que não demonstram captação de RAI
  • Uma ou mais lesões mensuráveis ​​progressivas pelos Critérios de Avaliação de Resposta em Tumores Sólidos (RECIST) 1.1 dentro de 12 meses de terapia RAI anterior
  • Uma ou mais lesões mensuráveis ​​presentes após dose cumulativa de RAI >= 600 mCi
• Os pacientes devem ter "progredido em" até 2 linhas de terapia anterior direcionada ao receptor do fator de crescimento endotelial vascular (VEGFR) (incluindo, entre outros, sorafenibe, sunitinibe, vandetanibe, pazopanibe ou lenvatinibe), conforme definido pela doença progressiva por RECIST durante o tratamento terapia direcionada ao VEGFR; Observação: pacientes que progrediram com inibidor de quinase direcionado a VEGFR e MET não serão elegíveis
• Radiação externa anterior, quimioterapia citotóxica sistêmica ou terapias direcionadas a BRAF ou não VEGFR serão permitidas, desde que >= 4 semanas tenham se passado desde o recebimento do tratamento anterior e tenham recuperado para =< grau 1 toxicidades relacionadas ao tratamento
• Status de desempenho do Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) de 0 ou 1
• Contagem absoluta de neutrófilos >= 1.500/mcL
• Contagem de plaquetas >= 100.000/mcL
• Hemoglobina >= 9 g/dL
• Hormônio estimulante da tireoide (TSH) < limite inferior do normal (LLN) (pacientes incapazes de tolerar a supressão do TSH podem receber uma exceção)
• Bilirrubina total =< 1,5 x limite superior do normal (LSN) (pacientes [Pts] com síndrome de Gilbert são excluídos deste requisito)
• Transaminase oxaloacética glutâmica sérica (SGOT) (aspartato aminotransferase [AST]) e glutamato piruvato transaminase sérica (SGPT) (alanina aminotransferase [ALT]) = < 3,0 x limite superior institucional do normal
• Creatinina = < 1,5 x LSN
• Albumina sérica >= 2,8 g/dL
• Lipase < 2,0 x LSN e nenhuma evidência radiológica ou clínica de pancreatite
• Relação proteína/creatinina na urina (UPCR) = < 1
• Fósforo sérico, cálcio, magnésio e potássio >= LLN
• Tempo de protrombina (PT) < 1,3 x LSN
• Razão normalizada internacional (INR) < 1,3 x LSN
• Teste de tempo de tromboplastina parcial (PTT) < 1,3 x LSN
• As mulheres com potencial para engravidar devem ter um teste de gravidez negativo na triagem; mulheres com potencial para engravidar incluem mulheres que tiveram menarca e que não foram submetidas à esterilização cirúrgica bem-sucedida (histerectomia, laqueadura bilateral ou ooforectomia bilateral) ou que não estão na pós-menopausa; a pós-menopausa é definida como amenorreia >= 12 meses consecutivos; Nota: as mulheres que estiveram amenorréicas por 12 meses ou mais ainda são consideradas com potencial para engravidar se a amenorréia for possivelmente devida a quimioterapia anterior, antiestrogênios, supressão ovariana ou qualquer outro motivo reversível
• Mulheres com potencial para engravidar e homens devem concordar em usar métodos contraceptivos adequados; mulheres com potencial para engravidar e homens devem concordar em usar métodos contraceptivos adequados antes da entrada no estudo e durante a participação no estudo; se uma mulher engravidar ou suspeitar que está grávida enquanto ela ou seu parceiro estiver participando deste estudo, ela deve informar seu médico assistente imediatamente; os homens tratados ou inscritos neste protocolo também devem concordar em usar contracepção adequada antes do estudo, durante a participação no estudo e 4 meses após o término da administração de cabozantinibe; indivíduos sexualmente ativos (homens e mulheres) devem concordar em usar métodos de contracepção de barreira aceitos clinicamente (por exemplo, preservativo masculino ou feminino) durante o curso do estudo e por 4 meses após a última dose do(s) medicamento(s) do estudo, mesmo se oral contraceptivos também são usados; todos os indivíduos com potencial reprodutivo devem concordar em usar um método de barreira e um segundo método de controle de natalidade durante o estudo e por 4 meses após a última dose do(s) medicamento(s) do estudo
• Capacidade de entender e vontade de assinar um documento de consentimento informado por escrito

Critério de exclusão:

• Tratamento prévio com cabozantinibe ou qualquer inibidor de tirosina quinase direcionado a MET ou anticorpo monoclonal (mAb) direcionado a MET (como onartuzumabe [MetMAb])
• O sujeito recebeu tratamento com radionuclídeo =< 6 semanas da primeira dose do tratamento do estudo
• O sujeito recebeu qualquer outro tipo de agente experimental = < 28 dias antes da primeira dose do tratamento do estudo
• O sujeito não se recuperou para a linha de base ou Critérios de terminologia comum para eventos adversos (CTCAE) = < grau 1 de toxicidade devido a todas as terapias anteriores, exceto alopecia e outros eventos adversos (EAs) não clinicamente significativos
• O sujeito tem metástases cerebrais ativas ou doença epidural; indivíduos com metástases cerebrais previamente tratados com radiação cerebral total ou radiocirurgia ou indivíduos com doença epidural previamente tratados com radiação ou cirurgia que são assintomáticos e não requerem tratamento com esteroides por pelo menos 2 semanas antes de iniciar o tratamento do estudo são elegíveis; imagem cerebral basal com tomografia computadorizada ou ressonância magnética com contraste para indivíduos com metástases cerebrais conhecidas é necessária para confirmar a elegibilidade; pacientes elegíveis com metástases cerebrais podem tomar medicamentos anticonvulsivantes, mas apenas agentes antiepilépticos não indutores enzimáticos (NEIAED) serão permitidos
• O sujeito requer tratamento concomitante, em doses terapêuticas, com anticoagulantes como varfarina ou agentes relacionados à varfarina, heparina, trombina ou inibidores do fator xabans (Xa) ou agentes antiplaquetários (por exemplo, clopidogrel); aspirina em baixa dose (=< 81 mg/dia), varfarina em baixa dose (=< 1 mg/dia) e heparina profilática de baixo peso molecular (HBPM) são permitidos
• O sujeito requer tratamento concomitante crônico de indutores fortes do citocromo P450, família 3, subfamília A, polipeptídeo 4 (CYP3A4) (por exemplo, dexametasona, fenitoína, carbamazepina, rifampicina, rifabutina, rifapentina, fenobarbital e erva de São João) ou inibidores fortes do CYP3A4 (cetoconazol, itraconazol, claritromicina, indinavir, nefazodona, nelfinavir, ritonavir, voriconazol e posaconazol); Nota: dado que as listas destes agentes estão em constante alteração, é importante consultar regularmente uma lista frequentemente actualizada; textos de referência médica, como o Physicians' Desk Reference, também podem fornecer essas informações; como parte dos procedimentos de inscrição/consentimento informado, o paciente será aconselhado sobre o risco de interações com outros agentes e o que fazer se novos medicamentos precisarem ser prescritos ou se o paciente estiver considerando um novo medicamento de venda livre ou produto fitoterápico

• O sujeito experimentou qualquer um dos seguintes:

  • Hemorragia gastrointestinal clinicamente significativa = < 6 meses antes da primeira dose do tratamento do estudo
  • Hemoptise de >= 0,5 colher de chá (2,5 mL) de sangue vermelho =< 3 meses antes da primeira dose do tratamento do estudo
  • Quaisquer outros sinais indicativos de hemorragia pulmonar = < 3 meses antes da primeira dose do tratamento do estudo
• O sujeito tem evidência radiográfica de lesão(ões) pulmonar(es) cavitante(s)
• O sujeito tem tumor que está invadindo ou envolvendo qualquer vaso sanguíneo importante
• O sujeito tem evidência de tumor invadindo o trato gastrointestinal (GI) (esôfago, estômago, intestino delgado ou grosso, reto ou ânus), ou qualquer evidência de tumor endotraqueal ou endobrônquico = < 28 dias antes da primeira dose de cabozantinibe

• O sujeito tem doença intercorrente ou recente significativa e descontrolada, incluindo, mas não se limitando às seguintes condições:

  • Distúrbios cardiovasculares, incluindo:

    • Insuficiência cardíaca congestiva (ICC): New York Heart Association (NYHA) classe III (moderada) ou classe IV (grave) no momento da triagem
    • Hipertensão não controlada concomitante definida como pressão arterial (PA) sustentada > 140 mmHg sistólica ou > 90 mmHg diastólica apesar do tratamento anti-hipertensivo ideal = < 7 dias da primeira dose do tratamento do estudo
    • Qualquer história de síndrome do QT longo congênito

    • Qualquer um dos seguintes =< 6 meses antes da primeira dose do tratamento do estudo:

      • Angina de peito instável
      • Arritmias cardíacas clinicamente significativas
      • AVC (incluindo ataque isquêmico transitório [AIT] ou outro evento isquêmico)
      • Infarto do miocárdio
      • Evento tromboembólico que requer anticoagulação terapêutica (Nota: indivíduos com filtro venoso [p. filtro de veia cava] não são elegíveis para este estudo)

  • Distúrbios gastrointestinais, particularmente aqueles associados a alto risco de perfuração ou formação de fístula, incluindo:

    • Qualquer um dos seguintes =< 28 dias antes da primeira dose do tratamento do estudo

      • Tumor/metástases intra-abdominais invadindo a mucosa GI
      • Úlcera péptica ativa evidenciada por esofagogastroduodenoscopia (EGD)
      • Doença inflamatória intestinal (incluindo colite ulcerosa e doença de Crohn), diverticulite, colecistite, colangite sintomática ou apendicite
      • Síndrome de má absorção

    • Qualquer um dos seguintes =< 6 meses antes da primeira dose do tratamento do estudo:

      • Fístula abdominal
      • Perfuração gastrointestinal
      • Obstrução intestinal ou obstrução da saída gástrica
      • Abscesso intra-abdominal; Observação: a resolução completa de um abscesso intra-abdominal deve ser confirmada antes de iniciar o tratamento com cabozantinibe, mesmo que o abscesso tenha ocorrido mais de 6 meses antes da primeira dose do tratamento do estudo
  • Outros distúrbios associados a um alto risco de formação de fístula, incluindo colocação de tubo de gastrostomia endoscópica percutânea (PEG) = < 3 meses antes da primeira dose da terapia do estudo

  • Outros distúrbios clinicamente significativos, como:

    • Infecção ativa requerendo tratamento sistêmico = < 28 dias antes da primeira dose do tratamento do estudo
    • Ferida/úlcera/fratura óssea grave que não cicatriza = < 28 dias antes da primeira dose do tratamento do estudo
    • História do transplante de órgãos

    • Histórico de cirurgia de grande porte como segue:

      • Cirurgia de grande porte =< 3 meses da primeira dose de cabozantinibe se não houve complicações na cicatrização da ferida ou =< 6 meses da primeira dose de cabozantinibe se houve complicações da ferida
      • Pequena cirurgia =< 1 mês da primeira dose de cabozantinib se não houve complicações na cicatrização da ferida ou =< 3 meses da primeira dose de cabozantinib se houve complicações da ferida
      • Além disso, a cicatrização completa da ferida de uma cirurgia anterior deve ser confirmada pelo menos 28 dias antes da primeira dose de cabozantinibe, independentemente do tempo desde a cirurgia
• O sujeito é incapaz de engolir comprimidos
• O sujeito tem um intervalo QT corrigido calculado pela fórmula de Fridericia ou Bazett (QTcF) > 480 ms dentro de 28 dias antes do registro; Nota: se o QTcF ou QTcB inicial for > 480 ms, devem ser realizados dois eletrocardiogramas (ECGs) adicionais separados por pelo menos 3 minutos; se a média desses três resultados consecutivos para QTcF ou QTcB for =< 480 ms, o sujeito atende à elegibilidade a esse respeito
• O sujeito não pode ou não quer cumprir o protocolo do estudo ou cooperar totalmente com o investigador ou pessoa designada
• O sujeito teve evidência dentro de 2 anos do início do tratamento do estudo de outra malignidade que exigiu tratamento sistêmico
• Histórico de reações alérgicas atribuídas a compostos de composição química ou biológica semelhante ao cabozantinibe

• Qualquer um dos seguintes:

  • mulheres grávidas
  • mulheres que amamentam
  • Homens ou mulheres com potencial para engravidar que não desejam empregar métodos contraceptivos adequados
• Pacientes imunocomprometidos e pacientes sabidamente positivos para o vírus da imunodeficiência humana (HIV) e atualmente recebendo terapia antirretroviral; Nota: pacientes sabidamente HIV positivos, mas sem evidência clínica de um estado imunocomprometido, são elegíveis para este ensaio
• O sujeito recebeu tratamento anterior com um inibidor de quinase de molécula pequena ou uma terapia hormonal (incluindo inibidores de quinase de investigação ou hormônios) dentro de 14 dias ou cinco meias-vidas do composto ou metabólitos ativos, o que for mais longo, antes da primeira dose do tratamento