Cabozantinib-S-malato nel trattamento di pazienti con carcinoma tiroideo refrattario

Criterio di inclusione:

• I pazienti devono avere un carcinoma papillare della tiroide confermato istologicamente o citologicamente, un carcinoma follicolare della tiroide o un carcinoma della tiroide a cellule urto (saranno consentiti cancro, variante follicolare dei tumori papillari della tiroide o una qualsiasi delle precedenti istologie miste; questi pazienti saranno arruolati nel braccio A dello studio ); i pazienti con le seguenti istologie aggressive saranno arruolati nel Braccio B dello studio; carcinoma tiroideo a cellule alte, insulare o scarsamente differenziato
• I pazienti devono avere una malattia misurabile, definita come almeno una lesione che può essere accuratamente misurata in almeno una dimensione (diametro più lungo da registrare per le lesioni non linfonodali e asse corto per le lesioni linfonodali) come >= 2,0 cm con tecniche convenzionali o come >= 1,0 cm (o >= 1,5 cm in asse corto per linfonodo) con tomografia computerizzata spirale (TC), risonanza magnetica (MRI) o calibri mediante esame clinico

• I pazienti devono avere una malattia refrattaria/resistente allo iodio radioattivo (RAI) come definito da uno o più dei seguenti criteri:

  • Una o più lesioni misurabili che non dimostrano captazione di RAI
  • Una o più lesioni misurabili progressive secondo i criteri di valutazione della risposta nei tumori solidi (RECIST) 1.1 entro 12 mesi dalla precedente terapia con radioiodio
  • Una o più lesioni misurabili presenti dopo una dose cumulativa di RAI >= 600 mCi
• I pazienti devono essere "progrediti" fino a 2 linee di precedente terapia mirata al recettore del fattore di crescita dell'endotelio vascolare (VEGFR) (inclusi ma non limitati a sorafenib, sunitinib, vandetanib, pazopanib o lenvatinib) come definito dalla malattia progressiva secondo RECIST durante il trattamento Terapia mirata al VEGFR; Nota: i pazienti che hanno progredito con un inibitore della chinasi che mira a VEGFR e MET non saranno idonei
• Saranno consentite una precedente radioterapia esterna, chemioterapia citotossica sistemica o terapie mirate a BRAF o non VEGFR, a condizione che siano trascorse >= 4 settimane dal trattamento precedente e che siano guarite a =< tossicità correlate al trattamento di grado 1
• Performance status dell'Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) pari a 0 o 1
• Conta assoluta dei neutrofili >= 1.500/mcL
• Conta piastrinica >= 100.000/mcL
• Emoglobina >= 9 g/dL
• Ormone stimolante la tiroide (TSH) < limite inferiore della norma (LLN) (ai pazienti che non sono in grado di tollerare la soppressione del TSH può essere concessa un'eccezione)
• Bilirubina totale = < 1,5 x limite superiore della norma (ULN) (i pazienti [Pts] con sindrome di Gilbert sono esclusi da questo requisito)
• Transaminasi glutammico-ossalacetica sierica (SGOT) (aspartato aminotransferasi [AST]) e glutammato piruvato transaminasi sierica (SGPT) (alanina aminotransferasi [ALT]) = < 3,0 x limite superiore istituzionale del normale
• Creatinina =< 1,5 x ULN
• Albumina sierica >= 2,8 g/dL
• Lipasi < 2,0 x ULN e nessuna evidenza radiologica o clinica di pancreatite
• Rapporto proteine ​​urinarie/creatinina (UPCR) =< 1
• Fosforo, calcio, magnesio e potassio sierici >= LLN
• Tempo di protrombina (PT) < 1,3 x ULN
• Rapporto normalizzato internazionale (INR) < 1,3 x ULN
• Test del tempo di tromboplastina parziale (PTT) < 1,3 x ULN
• Le donne in età fertile devono avere un test di gravidanza negativo allo screening; le donne in età fertile includono donne che hanno avuto il menarca e che non sono state sottoposte con successo a sterilizzazione chirurgica (isterectomia, legatura bilaterale delle tube o ovariectomia bilaterale) o non sono in postmenopausa; la postmenopausa è definita come amenorrea >= 12 mesi consecutivi; Nota: le donne che sono state amenorroiche per 12 o più mesi sono ancora considerate in età fertile se l'amenorrea è probabilmente dovuta a precedente chemioterapia, antiestrogeni, soppressione ovarica o qualsiasi altra ragione reversibile
• Le donne in età fertile e gli uomini devono accettare di utilizzare una contraccezione adeguata; le donne in età fertile e gli uomini devono accettare di utilizzare una contraccezione adeguata prima dell'ingresso nello studio e per la durata della partecipazione allo studio; se una donna rimane incinta o sospetta di esserlo mentre lei o il suo partner partecipano a questo studio, deve informare immediatamente il suo medico curante; gli uomini trattati o iscritti a questo protocollo devono anche accettare di utilizzare un'adeguata contraccezione prima dello studio, per la durata della partecipazione allo studio e 4 mesi dopo il completamento della somministrazione di cabozantinib; i soggetti sessualmente attivi (uomini e donne) devono accettare di utilizzare metodi contraccettivi di barriera accettati dal punto di vista medico (ad es. preservativo maschile o femminile) durante il corso dello studio e per 4 mesi dopo l'ultima dose del farmaco in studio, anche se orale si usano anche contraccettivi; tutti i soggetti con potenziale riproduttivo devono accettare di utilizzare sia un metodo di barriera che un secondo metodo di controllo delle nascite durante il corso dello studio e per 4 mesi dopo l'ultima dose del/i farmaco/i in studio
• Capacità di comprensione e disponibilità a firmare un documento di consenso informato scritto

Criteri di esclusione:

• Precedente trattamento con cabozantinib o qualsiasi inibitore della tirosina chinasi che bersaglia MET o anticorpo monoclonale (mAb) mirato a MET (come onartuzumab [MetMAb])
• Il soggetto ha ricevuto un trattamento con radionuclidi =<6 settimane dalla prima dose del trattamento in studio
• Il soggetto ha ricevuto qualsiasi altro tipo di agente sperimentale =<28 giorni prima della prima dose del trattamento in studio
• Il soggetto non si è ripreso al basale o ai Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE) = < grado 1 dalla tossicità dovuta a tutte le terapie precedenti ad eccezione dell'alopecia e di altri eventi avversi non clinicamente significativi (EA)
• Il soggetto ha metastasi cerebrali attive o malattia epidurale; sono ammissibili soggetti con metastasi cerebrali precedentemente trattati con radiochirurgia dell'intero cervello o soggetti con malattia epidurale precedentemente trattati con radiazioni o chirurgia che sono asintomatici e non richiedono trattamento con steroidi per almeno 2 settimane prima di iniziare il trattamento in studio; per confermare l'idoneità è necessario l'imaging cerebrale di base con scansioni TC o MRI con mezzo di contrasto per soggetti con metastasi cerebrali note; i pazienti idonei con metastasi cerebrali possono assumere farmaci anticonvulsivanti, ma saranno consentiti solo agenti antiepilettici non induttori enzimatici (NEIAED)
• Il soggetto richiede un trattamento concomitante, a dosi terapeutiche, con anticoagulanti come warfarin o agenti correlati al warfarin, eparina, inibitori della trombina o del fattore xabane (Xa) o agenti antipiastrinici (ad es. clopidogrel); sono consentiti aspirina a basso dosaggio (=< 81 mg/giorno), warfarin a basso dosaggio (=< 1 mg/giorno) ed eparina profilattica a basso peso molecolare (LMWH)
• Il soggetto necessita di un trattamento cronico concomitante di forti induttori del citocromo P450, famiglia 3, sottofamiglia A, polipeptide 4 (CYP3A4) (ad es. (ketoconazolo, itraconazolo, claritromicina, indinavir, nefazodone, nelfinavir, ritonavir, voriconazolo e posaconazolo); Nota: poiché gli elenchi di questi agenti sono in continua evoluzione, è importante consultare regolarmente elenchi aggiornati di frequente; anche i testi di riferimento medico come il Physicians' Desk Reference possono fornire queste informazioni; come parte delle procedure di arruolamento/consenso informato, il paziente verrà informato sul rischio di interazioni con altri agenti e su cosa fare se è necessario prescrivere nuovi farmaci o se il paziente sta prendendo in considerazione un nuovo farmaco da banco o prodotto erboristico

• Il soggetto ha sperimentato una delle seguenti condizioni:

  • Sanguinamento gastrointestinale clinicamente significativo = < 6 mesi prima della prima dose del trattamento in studio
  • Emottisi >= 0,5 cucchiaini (2,5 ml) di sangue rosso = < 3 mesi prima della prima dose del trattamento in studio
  • Qualsiasi altro segno indicativo di emorragia polmonare = < 3 mesi prima della prima dose del trattamento in studio
• Il soggetto ha evidenza radiografica di lesioni polmonari cavitanti
• Il soggetto ha un tumore che sta invadendo o rivestendo i principali vasi sanguigni
• Il soggetto ha evidenza di tumore che invade il tratto gastrointestinale (GI) (esofago, stomaco, intestino tenue o crasso, retto o ano) o qualsiasi evidenza di tumore endotracheale o endobronchiale = < 28 giorni prima della prima dose di cabozantinib

• Il soggetto ha una malattia intercorrente o recente incontrollata, significativa, incluse, ma non limitate a, le seguenti condizioni:

  • Disturbi cardiovascolari tra cui:

    • Insufficienza cardiaca congestizia (CHF): classe New York Heart Association (NYHA) III (moderata) o classe IV (grave) al momento dello screening
    • Ipertensione non controllata concomitante definita come pressione arteriosa (PA) sostenuta > 140 mmHg sistolica o > 90 mmHg diastolica nonostante il trattamento antipertensivo ottimale = < 7 giorni dalla prima dose del trattamento in studio
    • Qualsiasi storia di sindrome congenita del QT lungo

    • Uno qualsiasi dei seguenti =< 6 mesi prima della prima dose del trattamento in studio:

      • Angina pectoris instabile
      • Aritmie cardiache clinicamente significative
      • Ictus (incluso attacco ischemico transitorio [TIA] o altro evento ischemico)
      • Infarto miocardico
      • Evento tromboembolico che richiede terapia anticoagulante (Nota: soggetti con filtro venoso [ad es. vena cava filter] non sono eleggibili per questo studio)

  • Disturbi gastrointestinali, in particolare quelli associati ad un alto rischio di perforazione o formazione di fistole, tra cui:

    • Uno qualsiasi dei seguenti =<28 giorni prima della prima dose del trattamento in studio

      • Tumore intra-addominale/metastasi che invadono la mucosa gastrointestinale
      • Ulcera peptica attiva come evidenziato dall'esofagogastroduodenoscopia (EGD)
      • Malattie infiammatorie intestinali (incluse colite ulcerosa e morbo di Crohn), diverticolite, colecistite, colangite sintomatica o appendicite
      • Sindrome da malassorbimento

    • Uno qualsiasi dei seguenti =< 6 mesi prima della prima dose del trattamento in studio:

      • Fistola addominale
      • Perforazione gastrointestinale
      • Ostruzione intestinale o ostruzione dello sbocco gastrico
      • ascesso intraddominale; Nota: la risoluzione completa di un ascesso intra-addominale deve essere confermata prima di iniziare il trattamento con cabozantinib anche se l'ascesso si è verificato più di 6 mesi prima della prima dose del trattamento in studio
  • Altri disturbi associati ad un alto rischio di formazione di fistole incluso il posizionamento del tubo per gastrostomia endoscopica percutanea (PEG) = < 3 mesi prima della prima dose della terapia in studio

  • Altri disturbi clinicamente significativi come:

    • Infezione attiva che richiede un trattamento sistemico = < 28 giorni prima della prima dose del trattamento in studio
    • Ferita/ulcera/frattura ossea grave che non guarisce = < 28 giorni prima della prima dose del trattamento in studio
    • Storia del trapianto di organi

    • Storia di chirurgia maggiore come segue:

      • Chirurgia maggiore =< 3 mesi dalla prima dose di cabozantinib se non ci sono state complicanze nella guarigione della ferita o =< 6 mesi dalla prima dose di cabozantinib se ci sono state complicanze nella ferita
      • Chirurgia minore =< 1 mese dalla prima dose di cabozantinib se non ci sono state complicazioni nella guarigione della ferita o =< 3 mesi dalla prima dose di cabozantinib se ci sono state complicanze nella ferita
      • Inoltre, la completa guarigione della ferita da un precedente intervento chirurgico deve essere confermata almeno 28 giorni prima della prima dose di cabozantinib, indipendentemente dal tempo trascorso dall'intervento chirurgico
• Il soggetto non è in grado di deglutire le compresse
• Il soggetto ha un intervallo QT corretto calcolato dalla formula di Fridericia o di Bazett (QTcF) > 480 ms entro 28 giorni prima della registrazione; Nota: se il QTcF o il QTcB iniziale è > 480 ms, devono essere eseguiti due ulteriori elettrocardiogrammi (ECG) separati da almeno 3 minuti; se la media di questi tre risultati consecutivi per QTcF o QTcB è =< 480 ms, il soggetto soddisfa l'idoneità a tale riguardo
• Il soggetto non è in grado o non vuole rispettare il protocollo dello studio o collaborare pienamente con lo sperimentatore o il designato
• Il soggetto ha avuto evidenza entro 2 anni dall'inizio del trattamento in studio di un altro tumore maligno che ha richiesto un trattamento sistemico
• Storia di reazioni allergiche attribuite a composti di composizione chimica o biologica simile a cabozantinib

• Uno dei seguenti:

  • Donne incinte
  • Donne che allattano
  • Uomini o donne in età fertile che non sono disposti a utilizzare una contraccezione adeguata
• Pazienti immunocompromessi e pazienti noti per essere positivi al virus dell'immunodeficienza umana (HIV) e attualmente sottoposti a terapia antiretrovirale; Nota: i pazienti noti per essere HIV positivi, ma senza evidenza clinica di uno stato immunocompromesso, sono eleggibili per questo studio
• Il soggetto ha ricevuto un precedente trattamento con un inibitore della chinasi a piccole molecole o una terapia ormonale (inclusi inibitori della chinasi o ormoni sperimentali) entro 14 giorni o cinque emivite del composto o dei metaboliti attivi, a seconda di quale sia il più lungo, prima della prima dose del trattamento