Cabozantinib-S-Malat bei der Behandlung von Patienten mit refraktärem Schilddrüsenkrebs

Einschlusskriterien:

• Die Patienten müssen histologisch oder zytologisch bestätigten papillären Schilddrüsenkrebs, follikulären Schilddrüsenkrebs oder Hurthle-Cell-Schilddrüsenkrebs haben (Krebs, follikuläre Variante von papillärem Schilddrüsenkrebs oder eine der oben genannten gemischten Histologien sind zulässig; diese Patienten werden in Arm A der Studie aufgenommen ); Patienten mit den folgenden aggressiven Histologien werden in Arm B der Studie aufgenommen; großzelliger, insulärer oder schlecht differenzierter Schilddrüsenkrebs
• Die Patienten müssen eine messbare Erkrankung haben, definiert als mindestens eine Läsion, die in mindestens einer Dimension (längster zu erfassender Durchmesser für nicht nodale Läsionen und kurze Achse für nodale Läsionen) mit konventionellen Techniken oder als >= 2,0 cm genau gemessen werden kann >= 1,0 cm (oder >= 1,5 cm in der kurzen Achse für Lymphknoten) mit Spiral-Computertomographie (CT), Magnetresonanztomographie (MRT) oder Tasterzirkel durch klinische Untersuchung

• Die Patienten müssen eine gegen radioaktives Jod (RAI) resistente/resistente Erkrankung haben, wie durch eines oder mehrere der folgenden Kriterien definiert:

  • Eine oder mehrere messbare Läsionen, die keine RAI-Aufnahme zeigen
  • Eine oder mehrere messbare Läsionen, die nach Response Evaluation Criteria in Solid Tumors (RECIST) 1.1 innerhalb von 12 Monaten nach vorheriger RAI-Therapie fortschreiten
  • Eine oder mehrere messbare Läsionen vorhanden nach einer kumulativen RAI-Dosis von >= 600 mCi
• Die Patienten müssen bis zu 2 Linien einer vorherigen, auf den vaskulären endothelialen Wachstumsfaktorrezeptor (VEGFR) gerichteten Therapie (einschließlich, aber nicht beschränkt auf Sorafenib, Sunitinib, Vandetanib, Pazopanib oder Lenvatinib), wie durch fortschreitende Krankheit gemäß RECIST definiert, während der Behandlung „progressiert“ haben VEGFR-gerichtete Therapie; Hinweis: Patienten, die unter Kinasehemmern, die auf VEGFR und MET abzielen, eine Progression zeigten, sind nicht teilnahmeberechtigt
• Vorherige externe Bestrahlung, systemische zytotoxische Chemotherapie oder BRAF- oder nicht-VEGFR-gerichtete Therapien sind erlaubt, vorausgesetzt, dass >= 4 Wochen seit der vorherigen Behandlung vergangen sind und sie sich auf =< Grad 1 behandlungsbedingte Toxizität erholt haben
• Leistungsstatus der Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) von 0 oder 1
• Absolute Neutrophilenzahl >= 1.500/μl
• Thrombozytenzahl >= 100.000/μl
• Hämoglobin >= 9 g/dl
• Schilddrüsen-stimulierendes Hormon (TSH) < untere Grenze des Normalwerts (LLN) (Patienten, die eine TSH-Unterdrückung nicht tolerieren können, kann eine Ausnahme gewährt werden)
• Gesamtbilirubin = < 1,5 x Obergrenze des Normalwerts (ULN) (Patienten [Pts] mit Gilbert-Syndrom sind von dieser Anforderung ausgenommen)
• Serum-Glutamat-Oxalacetat-Transaminase (SGOT) (Aspartat-Aminotransferase [AST]) und Serum-Glutamat-Pyruvat-Transaminase (SGPT) (Alanin-Aminotransferase [ALT]) = < 3,0 x institutionelle Obergrenze des Normalwertes
• Kreatinin = < 1,5 x ULN
• Serumalbumin >= 2,8 g/dl
• Lipase < 2,0 x ULN und kein radiologischer oder klinischer Hinweis auf eine Pankreatitis
• Protein/Kreatinin-Verhältnis im Urin (UPCR) = < 1
• Serum-Phosphor, -Kalzium, -Magnesium und -Kalium >= LLN
• Prothrombinzeit (PT) < 1,3 x ULN
• International normalisierte Ratio (INR) < 1,3 x ULN
• Test der partiellen Thromboplastinzeit (PTT) < 1,3 x ULN
• Frauen im gebärfähigen Alter müssen beim Screening einen negativen Schwangerschaftstest haben; Frauen im gebärfähigen Alter schließen Frauen mit Menarche ein, die sich keiner erfolgreichen chirurgischen Sterilisation unterzogen haben (Hysterektomie, bilaterale Tubenligatur oder bilaterale Oophorektomie) oder die nicht postmenopausal sind; Postmenopause ist definiert als Amenorrhoe >= 12 aufeinanderfolgende Monate; Hinweis: Frauen, die seit 12 oder mehr Monaten amenorrhoisch sind, gelten immer noch als gebärfähig, wenn die Amenorrhoe möglicherweise auf eine vorherige Chemotherapie, Antiöstrogene, ovarielle Suppression oder einen anderen reversiblen Grund zurückzuführen ist
• Frauen im gebärfähigen Alter und Männer müssen einer angemessenen Empfängnisverhütung zustimmen; Frauen im gebärfähigen Alter und Männer müssen sich bereit erklären, vor Beginn der Studie und für die Dauer der Studienteilnahme eine angemessene Verhütungsmethode anzuwenden; Sollte eine Frau schwanger werden oder vermuten, dass sie schwanger ist, während sie oder ihr Partner an dieser Studie teilnehmen, sollte sie unverzüglich ihren behandelnden Arzt informieren; Männer, die in dieses Protokoll behandelt oder aufgenommen werden, müssen außerdem zustimmen, vor der Studie, für die Dauer der Studienteilnahme und 4 Monate nach Abschluss der Cabozantinib-Verabreichung eine angemessene Empfängnisverhütung anzuwenden; sexuell aktive Probanden (Männer und Frauen) müssen zustimmen, medizinisch anerkannte Barrieremethoden zur Empfängnisverhütung (z. B. Kondome für Männer oder Frauen) während der Studie und für 4 Monate nach der letzten Dosis des Studienmedikaments (der Studienmedikamente) anzuwenden, auch wenn sie oral verabreicht werden Verhütungsmittel werden ebenfalls verwendet; alle reproduktionsfähigen Probanden müssen zustimmen, sowohl eine Barrieremethode als auch eine zweite Methode der Empfängnisverhütung während des Studienverlaufs und für 4 Monate nach der letzten Dosis des Studienmedikaments/der Studienmedikamente anzuwenden.
• Fähigkeit zu verstehen und die Bereitschaft, eine schriftliche Einwilligungserklärung zu unterzeichnen

Ausschlusskriterien:

• Vorherige Behandlung mit Cabozantinib oder einem Tyrosinkinase-Inhibitor, der auf MET abzielt, oder einem monoklonalen Antikörper (mAb), der auf MET abzielt (z. B. Onartuzumab [MetMAb])
• Das Subjekt hat eine Radionuklidbehandlung erhalten = < 6 Wochen nach der ersten Dosis der Studienbehandlung
• Der Proband hat eine andere Art von Prüfsubstanz erhalten = < 28 Tage vor der ersten Dosis der Studienbehandlung
• Der Proband hat sich aufgrund aller vorherigen Therapien außer Alopezie und anderen nicht klinisch signifikanten unerwünschten Ereignissen (AEs) nicht auf den Ausgangswert oder die Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE) = < Grad 1 erholt.
• Das Subjekt hat aktive Hirnmetastasen oder Epiduralerkrankungen; Patienten mit Hirnmetastasen, die zuvor mit Ganzhirnbestrahlung oder Radiochirurgie behandelt wurden, oder Patienten mit Epiduralerkrankung, die zuvor mit Bestrahlung oder Operation behandelt wurden, die asymptomatisch sind und mindestens 2 Wochen vor Beginn der Studienbehandlung keine Steroidbehandlung benötigen, sind teilnahmeberechtigt; Grundlinienbildgebung des Gehirns mit kontrastmittelverstärkten CT- oder MRT-Scans für Patienten mit bekannten Hirnmetastasen ist erforderlich, um die Eignung zu bestätigen; Geeignete Patienten mit Hirnmetastasen können krampflösende Medikamente einnehmen, aber nur nicht-enzyminduzierende Antiepileptika (NEIAED) sind erlaubt
• Das Subjekt benötigt eine gleichzeitige Behandlung in therapeutischen Dosen mit Antikoagulanzien wie Warfarin oder mit Warfarin verwandten Mitteln, Heparin, Thrombin oder Faktor-Xabans (Xa)-Inhibitoren oder Thrombozytenaggregationshemmern (z. B. Clopidogrel); niedrig dosiertes Aspirin (= < 81 mg/Tag), niedrig dosiertes Warfarin (= < 1 mg/Tag) und prophylaktisches niedermolekulares Heparin (LMWH) sind erlaubt
• Das Subjekt benötigt eine chronische Begleitbehandlung mit starken Induktoren von Cytochrom P450, Familie 3, Unterfamilie A, Polypeptid 4 (CYP3A4) (z. B. Dexamethason, Phenytoin, Carbamazepin, Rifampin, Rifabutin, Rifapentin, Phenobarbital und Johanniskraut) oder starken CYP3A4-Inhibitoren (Ketoconazol, Itraconazol, Clarithromycin, Indinavir, Nefazodon, Nelfinavir, Ritonavir, Voriconazol und Posaconazol); Hinweis: Da sich die Listen dieser Agenten ständig ändern, ist es wichtig, regelmäßig eine häufig aktualisierte Liste zu konsultieren; medizinische Referenztexte wie die Physicians' Desk Reference können diese Informationen ebenfalls enthalten; Im Rahmen des Verfahrens zur Einschreibung/Einwilligung nach Aufklärung wird der Patient über das Risiko von Wechselwirkungen mit anderen Wirkstoffen und darüber beraten, was zu tun ist, wenn neue Medikamente verschrieben werden müssen oder wenn der Patient ein neues rezeptfreies Arzneimittel in Betracht zieht pflanzliches Produkt

• Das Subjekt hat eine der folgenden Erfahrungen gemacht:

  • Klinisch signifikante gastrointestinale Blutung = < 6 Monate vor der ersten Dosis der Studienbehandlung
  • Hämoptyse von >= 0,5 Teelöffel (2,5 ml) rotem Blut = < 3 Monate vor der ersten Dosis der Studienbehandlung
  • Alle anderen Anzeichen, die auf eine Lungenblutung hindeuten =< 3 Monate vor der ersten Dosis der Studienbehandlung
• Das Subjekt hat röntgenologische Beweise für kavitierende Lungenläsion(en)
• Das Subjekt hat einen Tumor, der in größere Blutgefäße eindringt oder diese umschließt
• Der Proband hat Anzeichen eines Tumors, der in den Gastrointestinaltrakt (Ösophagus, Magen, Dünn- oder Dickdarm, Rektum oder Anus) eindringt, oder Anzeichen eines endotrachealen oder endobronchialen Tumors = < 28 Tage vor der ersten Gabe von Cabozantinib

• Das Subjekt hat eine unkontrollierte, signifikante interkurrente oder kürzlich aufgetretene Krankheit, einschließlich, aber nicht beschränkt auf die folgenden Zustände:

  • Herz-Kreislauf-Erkrankungen einschließlich:

    • Kongestive Herzinsuffizienz (CHF): New York Heart Association (NYHA) Klasse III (moderat) oder Klasse IV (schwer) zum Zeitpunkt des Screenings
    • Gleichzeitige unkontrollierte Hypertonie, definiert als anhaltender Blutdruck (BP) > 140 mmHg systolisch oder > 90 mmHg diastolisch trotz optimaler antihypertensiver Behandlung = < 7 Tage nach der ersten Dosis der Studienbehandlung
    • Jede Vorgeschichte eines angeborenen Long-QT-Syndroms

    • Eines der folgenden =< 6 Monate vor der ersten Dosis der Studienbehandlung:

      • Instabile Angina pectoris
      • Klinisch signifikante Herzrhythmusstörungen
      • Schlaganfall (einschließlich transitorischer ischämischer Attacke [TIA] oder anderer ischämischer Ereignisse)
      • Herzinfarkt
      • Thromboembolisches Ereignis, das eine therapeutische Antikoagulation erfordert (Hinweis: Patienten mit einem venösen Filter [z. Vena-Cava-Filter] sind für diese Studie nicht geeignet)

  • Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts, insbesondere solche, die mit einem hohen Risiko einer Perforation oder Fistelbildung verbunden sind, einschließlich:

    • Eines der folgenden =< 28 Tage vor der ersten Dosis der Studienbehandlung

      • Intraabdomineller Tumor/Metastasen, die in die GI-Schleimhaut eindringen
      • Aktive Magengeschwüre, nachgewiesen durch Ösophagogastroduodenoskopie (EGD)
      • Entzündliche Darmerkrankung (einschließlich Colitis ulcerosa und Morbus Crohn), Divertikulitis, Cholezystitis, symptomatische Cholangitis oder Blinddarmentzündung
      • Malabsorptionssyndrom

    • Eines der folgenden =< 6 Monate vor der ersten Dosis der Studienbehandlung:

      • Bauchfistel
      • Magen-Darm-Perforation
      • Darmverschluss oder Magenausgangsverschluss
      • intraabdomineller Abszess; Hinweis: Die vollständige Auflösung eines intraabdominalen Abszesses muss vor Beginn der Behandlung mit Cabozantinib bestätigt werden, selbst wenn der Abszess mehr als 6 Monate vor der ersten Dosis des Studienmedikaments aufgetreten ist
  • Andere Erkrankungen, die mit einem hohen Risiko einer Fistelbildung einhergehen, einschließlich perkutaner endoskopischer Gastrostomie (PEG)-Sondenplatzierung = < 3 Monate vor der ersten Dosis der Studientherapie

  • Andere klinisch signifikante Erkrankungen wie:

    • Aktive Infektion, die eine systemische Behandlung erfordert = < 28 Tage vor der ersten Dosis der Studienbehandlung
    • Schwerwiegende nicht heilende Wunde/Geschwür/Knochenbruch = < 28 Tage vor der ersten Dosis der Studienbehandlung
    • Geschichte der Organtransplantation

    • Geschichte der großen Operation wie folgt:

      • Größere Operation = < 3 Monate nach der ersten Cabozantinib-Dosis, wenn keine Wundheilungskomplikationen aufgetreten sind, oder = < 6 Monate nach der ersten Cabozantinib-Dosis, wenn Wundkomplikationen aufgetreten sind
      • Kleinere chirurgische Eingriffe = < 1 Monate nach der ersten Cabozantinib-Dosis, wenn keine Wundheilungskomplikationen aufgetreten sind, oder = < 3 Monate nach der ersten Cabozantinib-Dosis, wenn Wundkomplikationen aufgetreten sind
      • Darüber hinaus muss die vollständige Wundheilung nach einer vorangegangenen Operation mindestens 28 Tage vor der ersten Gabe von Cabozantinib unabhängig von der Zeit nach der Operation bestätigt werden
• Das Subjekt ist nicht in der Lage, Tabletten zu schlucken
• Der Proband hat innerhalb von 28 Tagen vor der Registrierung ein korrigiertes QT-Intervall, berechnet nach der Fridericia- oder Bazett-Formel (QTcF) > 480 ms; Hinweis: Wenn das anfängliche QTcF oder QTcB > 480 ms beträgt, sollten zwei zusätzliche Elektrokardiogramme (EKGs) im Abstand von mindestens 3 Minuten durchgeführt werden; Wenn der Durchschnitt dieser drei aufeinanderfolgenden Ergebnisse für QTcF oder QTcB = < 480 ms ist, erfüllt der Proband die Eignung in dieser Hinsicht
• Der Proband ist nicht in der Lage oder nicht bereit, sich an das Studienprotokoll zu halten oder vollständig mit dem Prüfer oder Beauftragten zu kooperieren
• Der Proband hatte innerhalb von 2 Jahren nach Beginn der Studienbehandlung Hinweise auf eine andere bösartige Erkrankung, die eine systemische Behandlung erforderte
• Vorgeschichte von allergischen Reaktionen, die auf Verbindungen mit ähnlicher chemischer oder biologischer Zusammensetzung wie Cabozantinib zurückzuführen sind

• Eines der folgenden:

  • Schwangere Frau
  • Stillende Frauen
  • Männer oder Frauen im gebärfähigen Alter, die nicht bereit sind, eine angemessene Empfängnisverhütung anzuwenden
• Immungeschwächte Patienten und Patienten, von denen bekannt ist, dass sie positiv auf das humane Immundefizienzvirus (HIV) sind und derzeit eine antiretrovirale Therapie erhalten; Hinweis: Patienten, von denen bekannt ist, dass sie HIV-positiv sind, aber ohne klinische Anzeichen einer Immunschwäche, sind für diese Studie geeignet
• Das Subjekt hat innerhalb von 14 Tagen oder fünf Halbwertszeiten der Verbindung oder aktiven Metaboliten, je nachdem, welcher Zeitraum länger ist, vor der ersten Dosis der Behandlung eine vorherige Behandlung mit einem niedermolekularen Kinase-Inhibitor oder eine Hormontherapie (einschließlich Untersuchungs-Kinase-Inhibitoren oder Hormone) erhalten