Cabozantinib-S-Malate til behandling af patienter med refraktær kræft i skjoldbruskkirtlen

Inklusionskriterier:

• Patienter skal have histologisk eller cytologisk bekræftet papillær skjoldbruskkirtelcancer, follikulær skjoldbruskkirtelcancer eller hurthle-celle skjoldbruskkirtelcancer (kræft, follikulær variant af papillær skjoldbruskkirtelcancer eller en hvilken som helst af ovenstående blandede histologier vil være tilladt; disse patienter vil blive indskrevet på arm A af forsøget ); patienter med følgende aggressive histologier vil blive optaget på arm B i forsøget; højcellet, insulær eller dårligt differentieret skjoldbruskkirtelkræft
• Patienter skal have målbar sygdom, defineret som mindst én læsion, der kan måles nøjagtigt i mindst én dimension (længste diameter, der skal registreres for ikke-nodale læsioner og kort akse for nodale læsioner) som >= 2,0 cm med konventionelle teknikker eller som >= 1,0 cm (eller >= 1,5 cm i kort akse for lymfeknuder) med spiralcomputertomografi (CT) scanning, magnetisk resonansbilleddannelse (MRI) eller skydelære ved klinisk undersøgelse

• Patienter skal have radioaktivt jod (RAI)-refraktær/resistent sygdom som defineret af et eller flere af følgende kriterier:

  • En eller flere målbare læsioner, der ikke viser RAI-optagelse
  • En eller flere målbare læsioner progressive ved responsevalueringskriterier i solide tumorer (RECIST) 1.1 inden for 12 måneder efter forudgående RAI-behandling
  • En eller flere målbare læsioner til stede efter kumulativ RAI-dosis på >= 600 mCi
• Patienter skal have "fremskridt" op til 2 linjer med tidligere vaskulær endotelvækstfaktorreceptor (VEGFR)-målrettet behandling (inklusive, men ikke begrænset til, sorafenib, sunitinib, vandetanib, pazopanib eller lenvatinib) som defineret ved progressiv sygdom pr. RECIST, mens de modtager VEGFR-målrettet terapi; Bemærk: Patienter, der udviklede sig på kinasehæmmere, der retter sig mod VEGFR og MET, vil ikke være kvalificerede
• Forudgående ekstern strålestråling, systemisk cytotoksisk kemoterapi eller BRAF- eller ikke-VEGFR-målrettede behandlinger vil være tilladt, forudsat at der er gået >= 4 uger siden de modtog tidligere behandling, og de er kommet sig til =< grad 1 behandlingsrelaterede toksiciteter
• Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) præstationsstatus på 0 eller 1
• Absolut neutrofiltal >= 1.500/mcL
• Blodpladetal >= 100.000/mcL
• Hæmoglobin >= 9 g/dL
• Skjoldbruskkirtelstimulerende hormon (TSH) < nedre normalgrænse (LLN) (patienter, der ikke er i stand til at tolerere TSH-undertrykkelse, kan få en undtagelse)
• Total bilirubin =< 1,5 x øvre normalgrænse (ULN) (patienter [Pts] med Gilberts syndrom er udelukket fra dette krav)
• Serumglutamin-oxaloeddikesyretransaminase (SGOT) (aspartataminotransferase [AST]) og serumglutamatpyruvattransaminase (SGPT) (alaninaminotransferase [ALT]) =< 3,0 x institutionel øvre normalgrænse
• Kreatinin =< 1,5 x ULN
• Serumalbumin >= 2,8 g/dL
• Lipase < 2,0 x ULN og ingen radiologiske eller kliniske tegn på pancreatitis
• Urin protein/kreatinin ratio (UPCR) =< 1
• Serumfosfor, calcium, magnesium og kalium >= LLN
• Protrombintid (PT) < 1,3 x ULN
• International normaliseret ratio (INR) < 1,3 x ULN
• Partiel tromboplastintid (PTT) test < 1,3 x ULN
• Kvinder i den fødedygtige alder skal have en negativ graviditetstest ved screening; kvinder i den fødedygtige alder omfatter kvinder, der har oplevet menarche, og som ikke har gennemgået vellykket kirurgisk sterilisering (hysterektomi, bilateral tubal ligering eller bilateral ooforektomi) eller ikke er postmenopausale; postmenopause er defineret som amenoré >= 12 på hinanden følgende måneder; Bemærk: Kvinder, der har været amenoré i 12 eller flere måneder, anses stadig for at være i den fødedygtige alder, hvis amenoréen muligvis skyldes tidligere kemoterapi, antiøstrogener, ovarieundertrykkelse eller en anden reversibel årsag
• Kvinder i den fødedygtige alder og mænd skal acceptere at bruge passende prævention; kvinder i den fødedygtige alder og mænd skal indvillige i at bruge passende prævention før studiestart og under undersøgelsens deltagelse; hvis en kvinde bliver gravid eller har mistanke om, at hun er gravid, mens hun eller hendes partner deltager i denne undersøgelse, skal hun straks informere sin behandlende læge; mænd, der er behandlet eller tilmeldt denne protokol, skal også acceptere at bruge passende prævention før undersøgelsen, så længe undersøgelsesdeltagelsen varer, og 4 måneder efter afslutning af cabozantinib-administration; Seksuelt aktive forsøgspersoner (mænd og kvinder) skal acceptere at bruge medicinsk accepterede barriere-præventionsmetoder (f.eks. mandligt eller kvindeligt kondom) i løbet af undersøgelsen og i 4 måneder efter den sidste dosis af undersøgelseslægemidlet, selv hvis det er oralt præventionsmidler bruges også; alle forsøgspersoner med reproduktionspotentiale skal acceptere at bruge både en barrieremetode og en anden præventionsmetode i løbet af undersøgelsen og i 4 måneder efter den sidste dosis af undersøgelseslægemidlerne.
• Evne til at forstå og villighed til at underskrive et skriftligt informeret samtykkedokument

Ekskluderingskriterier:

• Tidligere behandling med cabozantinib eller en hvilken som helst tyrosinkinasehæmmer, der retter sig mod MET eller monoklonalt antistof (mAb) rettet mod MET (såsom onartuzumab [MetMAb])
• Forsøgspersonen har modtaget radionuklidbehandling =< 6 uger efter den første dosis af undersøgelsesbehandlingen
• Forsøgspersonen har modtaget enhver anden type forsøgsmiddel =< 28 dage før den første dosis af undersøgelsesbehandlingen
• Forsøgspersonen er ikke kommet sig til baseline eller Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE) =< grad 1 fra toksicitet på grund af alle tidligere behandlinger undtagen alopeci og andre ikke-klinisk signifikante bivirkninger (AE'er)
• Individet har aktive hjernemetastaser eller epidural sygdom; forsøgspersoner med hjernemetastaser tidligere behandlet med helhjernebestråling eller strålekirurgi eller forsøgspersoner med epidural sygdom tidligere behandlet med stråling eller kirurgi, som er asymptomatiske og ikke kræver steroidbehandling i mindst 2 uger før påbegyndelse af undersøgelsesbehandling er kvalificerede; baseline-hjernebilleddannelse med kontrastforstærkede CT- eller MRI-scanninger for forsøgspersoner med kendte hjernemetastaser er påkrævet for at bekræfte berettigelse; kvalificerede patienter med hjernemetastaser kan tage anti-konvulsiv medicin, men kun ikke-enzym-inducerende anti-epileptiske midler (NEIAED) vil blive tilladt
• Individet kræver samtidig behandling, i terapeutiske doser, med antikoagulanter, såsom warfarin eller warfarin-relaterede midler, heparin, thrombin eller faktor xabans (Xa)-hæmmere eller antiblodplademidler (f.eks. clopidogrel); lavdosis aspirin (=< 81 mg/dag), lavdosis warfarin (=< 1 mg/dag) og profylaktisk lavmolekylær heparin (LMWH) er tilladt
• Forsøgspersonen kræver kronisk samtidig behandling af stærk cytochrom P450, familie 3, underfamilie A, polypeptid 4 (CYP3A4) inducere (fx dexamethason, phenytoin, carbamazepin, rifampin, rifabutin, rifapentin, phenobarbital CYP4 og St. (ketoconazol, itraconazol, clarithromycin, indinavir, nefazodon, nelfinavir, ritonavir, voriconazol og posaconazol); Bemærk: fordi listerne over disse agenter konstant ændrer sig, er det vigtigt at konsultere en hyppigt opdateret liste; medicinske referencetekster såsom Physicians' Desk Reference kan også give disse oplysninger; som en del af procedurerne for tilmelding/informeret samtykke vil patienten blive vejledt om risikoen for interaktioner med andre midler, og hvad man skal gøre, hvis der skal ordineres ny medicin, eller hvis patienten overvejer en ny håndkøbsmedicin eller urteprodukt

• Emnet har oplevet noget af følgende:

  • Klinisk signifikant gastrointestinal blødning =< 6 måneder før den første dosis af undersøgelsesbehandlingen
  • Hæmoptyse på >= 0,5 teskefuld (2,5 ml) rødt blod =< 3 måneder før den første dosis af undersøgelsesbehandlingen
  • Eventuelle andre tegn på lungeblødning =< 3 måneder før den første dosis af undersøgelsesbehandlingen
• Forsøgspersonen har radiografisk tegn på kaviterende lungelæsioner
• Individet har en tumor, der invaderer eller omslutter alle større blodkar
• Forsøgspersonen har tegn på tumor, der invaderer mave-tarmkanalen (esophagus, mave, tynd- eller tyktarm, endetarm eller anus), eller tegn på endotracheal eller endobronchial tumor =< 28 dage før den første dosis af cabozantinib

• Forsøgspersonen har ukontrolleret, betydelig interkurrent eller nylig sygdom, herunder, men ikke begrænset til, følgende tilstande:

  • Kardiovaskulære lidelser, herunder:

    • Kongestiv hjerteinsufficiens (CHF): New York Heart Association (NYHA) klasse III (moderat) eller klasse IV (alvorlig) på screeningstidspunktet
    • Samtidig ukontrolleret hypertension defineret som vedvarende blodtryk (BP) > 140 mmHg systolisk eller > 90 mmHg diastolisk trods optimal antihypertensiv behandling =< 7 dage af den første dosis af undersøgelsesbehandlingen
    • Enhver historie med medfødt lang QT-syndrom

    • Enhver af følgende =< 6 måneder før den første dosis af undersøgelsesbehandlingen:

      • Ustabil angina pectoris
      • Klinisk signifikante hjertearytmier
      • Slagtilfælde (inklusive forbigående iskæmisk anfald [TIA] eller anden iskæmisk hændelse)
      • Myokardieinfarkt
      • Tromboembolisk hændelse, der kræver terapeutisk antikoagulering (Bemærk: forsøgspersoner med et venefilter [f.eks. vena cava filter] er ikke kvalificerede til denne undersøgelse)

  • Gastrointestinale lidelser, især dem, der er forbundet med en høj risiko for perforering eller fisteldannelse, herunder:

    • Enhver af følgende =< 28 dage før den første dosis af undersøgelsesbehandlingen

      • Intraabdominal tumor/metastaser, der invaderer GI-slimhinden
      • Aktiv mavesår som påvist ved esophagogastroduodenoscopy (EGD)
      • Inflammatorisk tarmsygdom (herunder colitis ulcerosa og Crohns sygdom), diverticulitis, kolecystitis, symptomatisk kolangitis eller blindtarmsbetændelse
      • Malabsorptionssyndrom

    • Enhver af følgende =< 6 måneder før den første dosis af undersøgelsesbehandlingen:

      • Abdominal fistel
      • Gastrointestinal perforation
      • Tarmobstruktion eller maveudløbsobstruktion
      • Intraabdominal byld; Bemærk: fuldstændig opløsning af en intraabdominal byld skal bekræftes før påbegyndelse af behandling med cabozantinib, selvom bylden opstod mere end 6 måneder før den første dosis af undersøgelsesbehandlingen
  • Andre lidelser forbundet med en høj risiko for fisteldannelse, herunder placering af perkutan endoskopisk gastrostomi (PEG) rør =< 3 måneder før den første dosis af undersøgelsesterapi

  • Andre klinisk signifikante lidelser såsom:

    • Aktiv infektion, der kræver systemisk behandling =< 28 dage før den første dosis af undersøgelsesbehandlingen
    • Alvorligt ikke-helende sår/ulcus/knoglebrud =< 28 dage før den første dosis af undersøgelsesbehandlingen
    • Historie om organtransplantation

    • Historien om større operationer som følger:

      • Større operation =< 3 måneder af den første dosis af cabozantinib, hvis der ikke var nogen sårhelingskomplikationer eller =< 6 måneder af den første dosis af cabozantinib, hvis der var sårkomplikationer
      • Mindre operation =< 1 måned af den første dosis af cabozantinib, hvis der ikke var nogen sårhelingskomplikationer eller =< 3 måneder af den første dosis af cabozantinib, hvis der var sårkomplikationer
      • Derudover skal fuldstændig sårheling fra tidligere operation bekræftes mindst 28 dage før den første dosis af cabozantinib, uanset tidspunktet fra operationen
• Forsøgspersonen er ikke i stand til at sluge tabletter
• Forsøgspersonen har et korrigeret QT-interval beregnet af Fridericia eller Bazetts formel (QTcF) > 480 ms inden for 28 dage før registrering; Bemærk: hvis initial QTcF eller QTcB viser sig at være > 480 ms, skal der udføres yderligere to elektrokardiogrammer (EKG'er) adskilt med mindst 3 minutter; hvis gennemsnittet af disse tre på hinanden følgende resultater for QTcF eller QTcB er =< 480 ms, opfylder emnet berettigelse i denne henseende
• Forsøgspersonen er ude af stand til eller vil ikke overholde undersøgelsesprotokollen eller samarbejde fuldt ud med investigator eller udpeget
• Forsøgspersonen har inden for 2 år efter påbegyndelsen af ​​studiebehandlingen haft bevis for en anden malignitet, som krævede systemisk behandling
• Anamnese med allergiske reaktioner tilskrevet forbindelser med lignende kemisk eller biologisk sammensætning som cabozantinib

• Enhver af følgende:

  • Gravid kvinde
  • Sygeplejerske kvinder
  • Mænd eller kvinder i den fødedygtige alder, som ikke er villige til at anvende passende prævention
• Immunkompromitterede patienter og patienter, der vides at være positive med human immundefektvirus (HIV), og som i øjeblikket modtager antiretroviral behandling; Bemærk: Patienter, der vides at være HIV-positive, men uden kliniske beviser for en immunkompromitteret tilstand, er kvalificerede til dette forsøg
• Forsøgspersonen har modtaget forudgående behandling med en lille molekyle kinasehæmmer eller en hormonbehandling (inklusive undersøgelse kinase hæmmere eller hormoner) inden for 14 dage eller fem halveringstider af forbindelsen eller aktive metabolitter, alt efter hvad der er længst, før den første dosis af behandlingen