Kabozantynib-S-jabłczan w leczeniu pacjentów z opornym na leczenie rakiem tarczycy

Kryteria przyjęcia:

• Pacjenci muszą mieć potwierdzonego histologicznie lub cytologicznie raka brodawkowatego tarczycy, raka pęcherzykowego tarczycy lub raka drobnokomórkowego tarczycy (dozwolony jest rak, odmiana pęcherzykowa raka brodawkowatego tarczycy lub dowolna z powyższych mieszanych histologii; tacy pacjenci zostaną włączeni do Grupy A badania ); pacjenci z następującymi agresywnymi histologiami zostaną włączeni do ramienia B badania; rak wysokokomórkowy, wyspiarski lub niskozróżnicowany rak tarczycy
• Pacjenci muszą mieć mierzalną chorobę, zdefiniowaną jako co najmniej jedną zmianę, którą można dokładnie zmierzyć w co najmniej jednym wymiarze (najdłuższa rejestrowana średnica dla zmian bezwęzłowych i krótsza oś dla zmian węzłowych) wynosząca >= 2,0 cm za pomocą konwencjonalnych technik lub >= 1,0 cm (lub >= 1,5 cm w osi krótkiej w przypadku węzła chłonnego) po wykonaniu spiralnej tomografii komputerowej (TK), rezonansu magnetycznego (MRI) lub suwmiarki na podstawie badania klinicznego

• Pacjenci muszą mieć chorobę oporną/oporną na działanie jodu radioaktywnego (RAI), określoną przez co najmniej jedno z następujących kryteriów:

  • Jedna lub więcej mierzalnych zmian, które nie wykazują wychwytu RAI
  • Jedna lub więcej mierzalnych zmian postępujących zgodnie z kryteriami oceny odpowiedzi w guzach litych (RECIST) 1.1 w ciągu 12 miesięcy od wcześniejszej terapii RAI
  • Jedna lub więcej mierzalnych zmian obecnych po skumulowanej dawce RAI >= 600 mCi
• Pacjenci muszą mieć „progresję” do 2 linii wcześniejszej terapii ukierunkowanej na receptor czynnika wzrostu śródbłonka naczyń (VEGFR) (w tym między innymi sorafenib, sunitynib, wandetanib, pazopanib lub lenwatynib), zgodnie z definicją progresji choroby zgodnie z RECIST, podczas otrzymywania terapia ukierunkowana na VEGFR; Uwaga: pacjenci, u których nastąpiła progresja podczas stosowania inhibitora kinazy ukierunkowanego na VEGFR i MET, nie będą się kwalifikować
• Wcześniejsza radioterapia wiązką zewnętrzną, ogólnoustrojowa chemioterapia cytotoksyczna lub terapie ukierunkowane na BRAF lub inne niż VEGFR będą dozwolone, pod warunkiem że upłynęły >= 4 tygodnie od wcześniejszego leczenia i ustąpiły one do =< stopnia 1. toksyczności związanej z leczeniem
• Stan sprawności Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0 lub 1
• Bezwzględna liczba neutrofili >= 1500/ml
• Liczba płytek krwi >= 100 000/ml
• Hemoglobina >= 9 g/dl
• Hormon stymulujący tarczycę (TSH) < dolna granica normy (DGN) (pacjenci nietolerujący supresji TSH mogą mieć wyjątek)
• Bilirubina całkowita =< 1,5 x górna granica normy (GGN) (pacjenci [pacjenci] z zespołem Gilberta są wykluczeni z tego wymogu)
• Aktywność transaminazy glutaminowo-szczawiooctowej (SGOT) (aminotransferaza asparaginianowa [AST]) i transaminaza glutaminianowo-pirogronianowa (SGPT) (aminotransferaza alaninowa [ALT]) =< 3,0 x górna granica normy
• Kreatynina =< 1,5 x GGN
• Albumina surowicy >= 2,8 g/dl
• Lipaza < 2,0 x GGN i brak radiologicznych lub klinicznych objawów zapalenia trzustki
• Stosunek białka do kreatyniny w moczu (UPCR) =< 1
• Fosfor, wapń, magnez i potas w surowicy >= DGN
• Czas protrombinowy (PT) < 1,3 x GGN
• Międzynarodowy współczynnik znormalizowany (INR) < 1,3 x GGN
• Test czasu częściowej tromboplastyny ​​​​(PTT) < 1,3 x GGN
• Kobiety w wieku rozrodczym muszą mieć negatywny wynik testu ciążowego podczas badania przesiewowego; kobiety w wieku rozrodczym obejmują kobiety, które doświadczyły pierwszej miesiączki i które nie zostały poddane skutecznej sterylizacji chirurgicznej (histerektomia, obustronne podwiązanie jajowodów lub obustronne wycięcie jajników) lub nie są po menopauzie; postmenopauzę definiuje się jako brak miesiączki >= 12 kolejnych miesięcy; Uwaga: kobiety, które nie miały miesiączki przez 12 lub więcej miesięcy, są nadal uważane za zdolne do zajścia w ciążę, jeśli brak miesiączki jest prawdopodobnie spowodowany wcześniejszą chemioterapią, antyestrogenami, supresją jajników lub jakąkolwiek inną odwracalną przyczyną
• Kobiety w wieku rozrodczym i mężczyźni muszą wyrazić zgodę na stosowanie odpowiedniej antykoncepcji; kobiety w wieku rozrodczym i mężczyźni muszą wyrazić zgodę na stosowanie odpowiedniej antykoncepcji przed przystąpieniem do badania i przez cały czas trwania badania; jeśli kobieta zajdzie w ciążę lub podejrzewa, że ​​jest w ciąży, podczas gdy ona lub jej partner uczestniczy w tym badaniu, powinna natychmiast poinformować o tym swojego lekarza prowadzącego; mężczyźni leczeni lub włączeni do tego protokołu muszą również wyrazić zgodę na stosowanie odpowiedniej antykoncepcji przed badaniem, przez cały czas trwania badania i 4 miesiące po zakończeniu podawania kabozantynibu; osoby aktywne seksualnie (mężczyźni i kobiety) muszą wyrazić zgodę na stosowanie medycznie akceptowanych barierowych metod antykoncepcji (np. stosuje się również środki antykoncepcyjne; wszystkie osoby w wieku rozrodczym muszą wyrazić zgodę na stosowanie zarówno metody barierowej, jak i drugiej metody antykoncepcji w trakcie badania i przez 4 miesiące po przyjęciu ostatniej dawki badanego leku (leków)
• Zdolność zrozumienia i gotowość do podpisania pisemnego dokumentu świadomej zgody

Kryteria wyłączenia:

• Wcześniejsze leczenie kabozantynibem lub jakimkolwiek inhibitorem kinazy tyrozynowej ukierunkowanym na MET lub przeciwciałem monoklonalnym (mAb) skierowanym przeciwko MET (takim jak onartuzumab [MetMAb])
• Pacjent otrzymał leczenie radionuklidem =< 6 tygodni od pierwszej dawki badanego leku
• Pacjent otrzymał jakikolwiek inny rodzaj badanego środka =< 28 dni przed pierwszą dawką badanego leku
• Pacjent nie wrócił do stanu wyjściowego lub do poziomu Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE) =< stopnia 1 od toksyczności spowodowanej wszystkimi wcześniejszymi terapiami z wyjątkiem łysienia i innych nieklinicznie istotnych zdarzeń niepożądanych (AE)
• Pacjent ma aktywne przerzuty do mózgu lub chorobę nadtwardówkową; kwalifikują się pacjenci z przerzutami do mózgu leczeni wcześniej naświetlaniem całego mózgu lub radiochirurgią lub pacjenci z chorobą nadtwardówkową leczoną wcześniej napromieniowaniem lub zabiegiem chirurgicznym, którzy nie mają objawów i nie wymagają leczenia sterydami przez co najmniej 2 tygodnie przed rozpoczęciem leczenia w ramach badania; w celu potwierdzenia kwalifikacji wymagane jest podstawowe obrazowanie mózgu za pomocą tomografii komputerowej lub rezonansu magnetycznego ze wzmocnieniem kontrastowym u pacjentów ze znanymi przerzutami do mózgu; kwalifikujący się pacjenci z przerzutami do mózgu mogą przyjmować leki przeciwdrgawkowe, ale dozwolone będą tylko leki przeciwpadaczkowe nieindukujące enzymów (NEIAED)
• Osobnik wymaga jednoczesnego leczenia, w dawkach terapeutycznych, antykoagulantami, takimi jak warfaryna lub środki pokrewne warfarynie, heparyna, inhibitory trombiny lub czynnika xabany (Xa) lub środki przeciwpłytkowe (np. klopidogrel); dozwolona jest niska dawka aspiryny (=< 81 mg/dobę), mała dawka warfaryny (=<1 mg/dobę) i profilaktyczna heparyna drobnocząsteczkowa (LMWH)
• Pacjent wymaga przewlekłego jednoczesnego leczenia silnymi induktorami cytochromu P450, rodziny 3, podrodziny A, polipeptydu 4 (CYP3A4) (np. deksametazon, fenytoina, karbamazepina, ryfampicyna, ryfabutyna, ryfapentyna, fenobarbital i ziele dziurawca) lub silnymi inhibitorami CYP3A4 (ketokonazol, itrakonazol, klarytromycyna, indynawir, nefazodon, nelfinawir, rytonawir, worykonazol i pozakonazol); Uwaga: ponieważ listy tych agentów stale się zmieniają, ważne jest, aby regularnie przeglądać często aktualizowane listy; medyczne teksty referencyjne, takie jak Physicians' Desk Reference, mogą również dostarczać tych informacji; w ramach procedury rejestracji/świadomej zgody pacjent zostanie poinformowany o ryzyku interakcji z innymi lekami oraz o tym, co należy zrobić, jeśli konieczne jest przepisanie nowych leków lub jeśli pacjent rozważa nowy lek dostępny bez recepty lub produkt ziołowy

• Podmiot doświadczył któregokolwiek z poniższych:

  • Klinicznie istotne krwawienie z przewodu pokarmowego =< 6 miesięcy przed pierwszą dawką badanego leku
  • Krwioplucie >= 0,5 łyżeczki (2,5 ml) czerwonej krwi =< 3 miesiące przed pierwszą dawką badanego leku
  • Wszelkie inne objawy wskazujące na krwotok płucny =< 3 miesiące przed pierwszą dawką badanego leku
• Podmiot ma radiologiczne dowody kawitacji zmian w płucach
• Osobnik ma guza, który nacieka lub otacza jakiekolwiek większe naczynia krwionośne
• U pacjenta stwierdzono nowotwór naciekający przewód pokarmowy (przełyk, żołądek, jelito cienkie lub grube, odbytnicę lub odbyt) lub guz wewnątrztchawiczy lub wewnątrzoskrzelowy =< 28 dni przed podaniem pierwszej dawki kabozantynibu

• Uczestnik ma niekontrolowaną, istotną współistniejącą lub niedawno przebytą chorobę, w tym między innymi następujące stany:

  • Zaburzenia sercowo-naczyniowe, w tym:

    • Zastoinowa niewydolność serca (CHF): klasa III według New York Heart Association (NYHA) (umiarkowana) lub klasa IV (ciężka) w czasie badania przesiewowego
    • Współistniejące niekontrolowane nadciśnienie zdefiniowane jako utrzymujące się ciśnienie krwi (BP) > 140 mmHg skurczowe lub > 90 mmHg rozkurczowe pomimo optymalnego leczenia hipotensyjnego =< 7 dni od pierwszej dawki badanego leku
    • Każda historia wrodzonego zespołu długiego QT

    • Którekolwiek z poniższych =< 6 miesięcy przed pierwszą dawką badanego leku:

      • Niestabilna dusznica bolesna
      • Klinicznie istotne zaburzenia rytmu serca
      • Udar (w tym przemijający atak niedokrwienny [TIA] lub inne zdarzenie niedokrwienne)
      • Zawał mięśnia sercowego
      • Zdarzenie zakrzepowo-zatorowe wymagające terapeutycznego leczenia przeciwzakrzepowego (Uwaga: pacjenci z filtrem żylnym [np. filtr żyły głównej] nie kwalifikują się do tego badania)

  • Zaburzenia żołądka i jelit, szczególnie związane z dużym ryzykiem perforacji lub powstania przetoki, w tym:

    • Dowolne z poniższych =< 28 dni przed pierwszą dawką badanego leku

      • Guz wewnątrzbrzuszny/przerzuty naciekające błonę śluzową przewodu pokarmowego
      • Czynna choroba wrzodowa potwierdzona przez przełykowo-gastroduodenoskopię (EGD)
      • Nieswoiste zapalenie jelit (w tym wrzodziejące zapalenie jelita grubego i choroba Leśniowskiego-Crohna), zapalenie uchyłków, zapalenie pęcherzyka żółciowego, objawowe zapalenie dróg żółciowych lub zapalenie wyrostka robaczkowego
      • Zespół złego wchłaniania

    • Którekolwiek z poniższych =< 6 miesięcy przed pierwszą dawką badanego leku:

      • Przetoka brzuszna
      • Perforacja przewodu pokarmowego
      • Niedrożność jelit lub niedrożność ujścia żołądka
      • ropień wewnątrzbrzuszny; Uwaga: przed rozpoczęciem leczenia kabozantynibem należy potwierdzić całkowite ustąpienie ropnia w jamie brzusznej, nawet jeśli ropień wystąpił wcześniej niż 6 miesięcy przed podaniem pierwszej dawki badanego leku
  • Inne zaburzenia związane z wysokim ryzykiem powstania przetoki, w tym założenie przezskórnej endoskopowej gastrostomii (PEG) =< 3 miesiące przed pierwszą dawką badanej terapii

  • Inne istotne klinicznie zaburzenia, takie jak:

    • Aktywna infekcja wymagająca leczenia ogólnoustrojowego =< 28 dni przed pierwszą dawką badanego leku
    • Poważna niegojąca się rana/wrzód/złamanie kości =< 28 dni przed pierwszą dawką badanego leku
    • Historia przeszczepów narządów

    • Historia poważnych operacji w następujący sposób:

      • Duża operacja =< 3 miesiące od pierwszej dawki kabozantynibu, jeśli nie wystąpiły powikłania w gojeniu się rany lub =< 6 miesięcy od pierwszej dawki kabozantynibu, jeśli wystąpiły powikłania związane z raną
      • Drobny zabieg chirurgiczny =< 1 miesiąc od pierwszej dawki kabozantynibu, jeśli nie wystąpiły powikłania w gojeniu się rany lub =< 3 miesiące od pierwszej dawki kabozantynibu, jeśli wystąpiły powikłania związane z raną
      • Ponadto należy potwierdzić całkowite wygojenie rany po wcześniejszej operacji co najmniej 28 dni przed podaniem pierwszej dawki kabozantynibu, niezależnie od czasu, jaki upłynął od operacji
• Pacjent nie jest w stanie połykać tabletek
• Pacjent ma skorygowany odstęp QT obliczony za pomocą wzoru Fridericia lub Bazetta (QTcF) > 480 ms w ciągu 28 dni przed rejestracją; Uwaga: jeśli początkowy odstęp QTcF lub QTcB wynosi > 480 ms, należy wykonać dwa dodatkowe elektrokardiogramy (EKG) w odstępie co najmniej 3 minut; jeśli średnia z tych trzech kolejnych wyników dla QTcF lub QTcB wynosi =< 480 ms, badany spełnia kryteria kwalifikacyjne w tym zakresie
• Uczestnik nie jest w stanie lub nie chce przestrzegać protokołu badania lub w pełni współpracować z badaczem lub wyznaczoną osobą
• Pacjent miał dowody w ciągu 2 lat od rozpoczęcia leczenia w ramach badania na inny nowotwór złośliwy, który wymagał leczenia ogólnoustrojowego
• Historia reakcji alergicznych przypisywanych związkom o składzie chemicznym lub biologicznym podobnym do kabozantynibu

• Którekolwiek z poniższych:

  • Kobiety w ciąży
  • Pielęgniarka
  • Mężczyźni lub kobiety w wieku rozrodczym, którzy nie chcą stosować odpowiedniej antykoncepcji
• Pacjenci z obniżoną odpornością oraz pacjenci, u których stwierdzono ludzki wirus niedoboru odporności (HIV) i obecnie otrzymujący leczenie przeciwretrowirusowe; Uwaga: pacjenci, o których wiadomo, że są nosicielami wirusa HIV, ale bez klinicznych objawów obniżonej odporności, kwalifikują się do tego badania
• Pacjent otrzymał wcześniej leczenie drobnocząsteczkowym inhibitorem kinazy lub terapię hormonalną (w tym badane inhibitory kinazy lub hormony) w ciągu 14 dni lub pięciu okresów półtrwania związku lub aktywnych metabolitów, w zależności od tego, który z tych okresów jest dłuższy, przed pierwszą dawką leczenia