Hodnocení buněčné terapie odvozené z kostní dřeně u progresivní roztroušené sklerózy (ACTiMuS) (ACTiMuS)
Roztroušená skleróza – RS – postihuje 1,3 milionu lidí na celém světě a stojí hospodářství Evropské unie 9 miliard EUR ročně, a to jak přímými, tak nepřímými důsledky progresivního postižení. Přes obvyklou relabující-remitující prezentaci se u více než 80 % pacientů rozvine progresivní invalidita, 40 % potřebuje invalidní vozík do 10 let od diagnózy. V současnosti neexistuje žádná léčba, která by zvrátila, zastavila nebo dokonce zpomalila progresivní postižení u RS.
Výzkumníci nedávno dokončili jednu z prvních studií proveditelnosti/bezpečnosti ve světě reparativní buněčné terapie kostní dřeně u 6 pacientů s dlouhotrvající RS (www.nature.com/clpt/journal/v87/n6/full/clpt201044a.html). Bezpečnost byla potvrzena a intenzivní opakované testy na pacientech měřící nervové vedení v různých drahách v mozku a v míše prokázaly statisticky významné zlepšení po 12 měsících u každého pacienta. I když jsou tyto výsledky velmi předběžné a zahrnují pouze velmi malý počet pacientů, tyto výsledky přinejmenším zvyšují možnost významného (i když velmi částečného) základního opravného účinku v poškozeném nervovém systému.
Vyšetřovatelé se domnívají, že to naléhavě vyžaduje další testování – jak pro urychlení přínosu pro pacienty, tak pro zahájení zlepšování terapeutické účinnosti. Vyšetřovatelé proto navrhují program translačního a klinického výzkumu kmenových buněk, jehož cílem je (1) pokračovat v translaci druhou fází kontrolované studie buněk kostní dřeně u pacientů s dlouhodobou RS a (2) paralelně prozkoumat potenciální mechanismy účinku. studiem buněk kostní dřeně od léčených pacientů a kontrolních subjektů s cílem zjistit, které z různých relevantních subpopulací kostní dřeně přispívají k účinnosti a které konkrétní reparační mechanismy jsou důležité. Výzkumníci doufají, že tyto studie nejen potvrdí terapeutický přínos tohoto přístupu, ale také poskytnou základ pro zlepšení velikosti a dopadu této nové a vzrušující léčebné modality.
Přehled studie
Postavení
Podmínky
Intervence / Léčba
Detailní popis
Primárním cílem je určit, zda je buněčná terapie autologní kostní dřeně (tj. odebraná od samotných pacientů spíše než od dárce BM) skutečně prospěšná u chronické roztroušené sklerózy – jak navrhla naše malá, nekontrolovaná studie fáze 1 (www.nature .com/clpt/journal/v87/n6/full/clpt201044a.html).
Cílem vyšetřovatelů je také odpovědět na následující otázky:
- Liší se mezenchymální kmenové buňky BM od pacientů s RS rozsahem nebo rozsahem reparativních a neuroprotektivních vlastností od těch od kontrolních jedinců?
- Jaké reparativní a neuroprotektivní vlastnosti mají jiné subpopulace kmenových buněk BM než mezenchymální kmenové buňky a liší se tyto vlastnosti mezi pacienty s RS a kontrolami?
- Lze subpopulace kmenových buněk BM izolovat z krevních vzorků pacientů s RS po léčbě, a pokud ano, na jak dlouho?
Kostní dřeň obsahuje kmenové buňky schopné nahradit všechny buňky v krvi. Nedávno bylo zjištěno, že kostní dřeň obsahuje buňky schopné nahradit buňky v tkáních a orgánech jiných než krev. Kromě toho bylo prokázáno, že infuze buněk získaných z kostní dřeně má významné účinky na imunitní systém a podporuje přežití buněk centrálního nervového systému v toxických podmínkách. Tyto vlastnosti jsou velmi zajímavé pro ty, kteří pracují na vývoji buněčných terapií pro neurodegenerativní onemocnění.
Potenciál takových buněk pomáhat při opravě roztroušené sklerózy (RS) byl zkoumán na experimentálních modelech RS. Myelin je látka, která izoluje neurony v centrálním nervovém systému a je napadána při RS. Infuze dospělých buněk kostní dřeně do žíly napomáhá opravě myelinu (remyelinizaci) v těchto modelech RS. Nedávno výzkumníci provedli malou pilotní studii, která zkoumala účinky odběru kostní dřeně pacientům s RS a zpětné infuze do žíly každého pacienta. To bylo dobře tolerováno a nebyly zaznamenány žádné významné nežádoucí účinky. Zdá se, že elektrofyziologické studie prokázaly určité zlepšení, ale vzhledem k malému počtu účastníků studie fáze 1 nelze v tomto ohledu učinit žádný definitivní závěr.
Současná studie se snaží řešit otázku, zda je u pacientů s RS s progresivním onemocněním po infuzi kostní dřeně pozorováno skutečné zlepšení neurofyziologických testů.
Prospektivní, randomizovaný, dvojitě zaslepený, placebem kontrolovaný, stupňovitý klínový design bude použit v jediném centru (Bristol, UK). Bude přijato 80 pacientů s progresivní RS; 60 bude mít sekundární progresivní onemocnění (SPMS), ale podskupina (n=20) bude mít primární progresivní onemocnění (PPMS). Účastníci budou randomizováni buď k časné (okamžité) nebo pozdní (1 rok) intravenózní infuzi autologní, nefrakcionované kostní dřeně. Placebem je infuze autologní krve. Primárním měřítkem výsledku je globální evokovaný potenciál odvozený z multimodálních evokovaných potenciálů. Sekundární ukazatele výsledku zahrnují hlášení nežádoucích příhod, klinické (EDSS a MSFC) a sebehodnocení (MSIS-29) hodnotící stupnice, optickou koherentní tomografii (OCT) a také MRI mozku a páteře. Účastníci budou sledováni další rok po závěrečné intervenci. Výsledky budou analyzovány na základě záměru léčby.
Typ studie
Zápis (Očekávaný)
Fáze
- Fáze 2
Kontakty a umístění
Studijní místa
-
-
-
Bristol, Spojené království, BS10 5NB
- Nábor
- Southmead Hospital
-
Vrchní vyšetřovatel:
- Neil J Scolding, FRCP PhD
-
Dílčí vyšetřovatel:
- Claire M Rice, MA MRCP PhD
-
-
Kritéria účasti
Kritéria způsobilosti
Věk způsobilý ke studiu
Přijímá zdravé dobrovolníky
Pohlaví způsobilá ke studiu
Popis
Kritéria pro zařazení:
- Diagnóza klinicky definitivní RS podle kritérií McDonald
- Ve věku 18 - 65 let.
- EDSS 4,0 až 6 včetně
- Trvání onemocnění > 5 let
- Progrese onemocnění (nárůst tělesného postižení, nikoli v důsledku velkého relapsu) v předchozím roce
- Podepsaný, písemný informovaný souhlas
- Ochota a schopnost dodržovat studijní návštěvy podle protokolu po celou dobu studia
Kritéria vyloučení:
- Těhotenství, kojení nebo kojení
- Historie autologní/alogenní transplantace kostní dřeně nebo transplantace kmenových buněk periferní krve
- Insuficience kostní dřeně
- Anamnéza lymfoproliferativního onemocnění nebo předchozí totální lymfoidní ozáření
- Imunitní deficit
- Současná nebo nedávná (<5 let) malignita
- Chronické nebo časté bakteriální infekce rezistentní na léky nebo přítomnost aktivní infekce vyžadující antimikrobiální léčbu
- Časté a/nebo závažné virové infekce
- Systémové nebo invazivní plísňové onemocnění do 2 let od vstupu do studie
- Významná renální, jaterní, srdeční nebo respirační dysfunkce
- Kontraindikace k anestezii
- Krvácení nebo srážecí diatéza
- Současná nebo nedávná (během předchozích 12 měsíců) imunomodulační léčba jiná než léčba kortikosteroidy
- Léčba kortikosteroidy během předchozích tří měsíců
- Významný relaps během předchozích 6 měsíců
- Převážně relabující-remitující onemocnění během předchozích 12 měsíců
- Expozice záření v minulém roce kromě rentgenu hrudníku / zubů
- Předchozí klaustrofobie
- Přítomnost jakéhokoli implantovaného kovu nebo jiné kontraindikace MRI
- Účast v jiné experimentální studii nebo léčbě během předchozích 24 měsíců
Studijní plán
Jak je studie koncipována?
Detaily designu
- Primární účel: LÉČBA
- Přidělení: RANDOMIZOVANÝ
- Intervenční model: CROSSOVER
- Maskování: ČTYŘNÁSOBEK
Zbraně a zásahy
Skupina účastníků / Arm |
Intervence / Léčba |
|---|---|
|
EXPERIMENTÁLNÍ: Časná infuze autologní dřeně
Intravenózní infuze autologní kostní dřeně (bez myeloablace) v den odběru kostní dřeně.
Infuze autologní krve jeden rok po sklizni
|
Intravenózní infuze autologní kostní dřeně bez předchozí myeloablace v den odběru kostní dřeně a infuze autologní krve jeden rok po odběru kostní dřeně
|
|
EXPERIMENTÁLNÍ: Pozdní infuze autologní dřeně
Intravenózní infuze autologní krve v den odběru kostní dřeně.
Infuze autologní kostní dřeně (bez myeloablace) jeden rok po sklizni
|
Infuze krve v den odběru kostní dřeně s intravenózní infuzí autologní kostní dřeně bez předchozí myeloablace jeden rok po odběru kostní dřeně.
|
Co je měření studie?
Primární výstupní opatření
Měření výsledku |
Popis opatření |
Časové okno |
|---|---|---|
|
Globální evokovaný potenciál (GEP): průměrná změna od doby infuze dřeně do konce studie
Časové okno: Vstup a každých 6 měsíců po dobu 2 let
|
Multimodální evokované potenciály budou vyšetřeny v 0., 6., 12., 18. a 24. měsíci. Vyvolané potenciální abnormality budou kvantifikovány podle 4-bodového odstupňovaného ordinálního skóre upraveného podle Leocani et al (JNNP 2006, 77:1030-1035) (0=normální; 1=zvýšená latence; 2=zvýšená latence a abnormální amplituda; 3= nepřítomen). Záznam evokovaných potenciálů bude v souladu se směrnicemi Mezinárodní federace klinické neurofyziologie a analýza bude provedena standardními metodami. Elektrofyziologické odezvy se považují za abnormální, pokud překračují 2,5 směrodatné odchylky normálních hodnot nebo je nelze detekovat. |
Vstup a každých 6 měsíců po dobu 2 let
|
Sekundární výstupní opatření
Měření výsledku |
Popis opatření |
Časové okno |
|---|---|---|
|
Bezpečnost
Časové okno: Průběžné po celou dobu studia (2 roky)
|
Hodnocení počtu a charakteru nežádoucích příhod
|
Průběžné po celou dobu studia (2 roky)
|
|
Rozšířená stupnice stavu invalidity
Časové okno: Při vstupu pak 6 týdnů, 6 měsíců a 1 rok po každé infuzi
|
Doba do progrese EDSS alespoň o jeden bod od výchozí hodnoty EDSS 4,0, 4,5 nebo 5,0 nebo alespoň 0,5 bodu od výchozí hodnoty EDSS ≥5,5
|
Při vstupu pak 6 týdnů, 6 měsíců a 1 rok po každé infuzi
|
|
Stupnice dopadu roztroušené sklerózy (MSIS-29)
Časové okno: Při vstupu pak 6 týdnů, 6 měsíců a 1 rok po každé infuzi
|
Průměrná změna od výchozího stavu do konce studie na stupnici MSIS-29 založené na pacientovi
|
Při vstupu pak 6 týdnů, 6 měsíců a 1 rok po každé infuzi
|
|
Funkční kompozit roztroušené sklerózy (MSFC)
Časové okno: Při vstupu pak 6 týdnů, 6 měsíců a 1 rok po každé infuzi
|
Průměrná změna skóre MSFC od základní linie po konečnou návštěvu
|
Při vstupu pak 6 týdnů, 6 měsíců a 1 rok po každé infuzi
|
|
MRI hlava a šňůra
Časové okno: Při vstupu 1 rok a 2 roky po sklizni
|
Sekundární výsledky MRI se budou týkat 1) zatížení lézí, 2) atrofie měří jak mozek, tak průřezovou plochu míchy a změny střední difuzivity. Průzkumná analýza dat fMRI v klidovém stavu bude zkoumat korelace mezi síťovými vzory a „sílou“ konektivity sítí z fMRI v klidovém stavu s klasifikacemi odhalenými různými studiemi evokovaného potenciálu. |
Při vstupu 1 rok a 2 roky po sklizni
|
|
Optická koherentní tomografie
Časové okno: Vstupní, 1 rok a 2 roky po sklizni
|
Měření tloušťky vrstvy nervových vláken sítnice a makulárního objemu
|
Vstupní, 1 rok a 2 roky po sklizni
|
Spolupracovníci a vyšetřovatelé
Sponzor
Spolupracovníci
Vyšetřovatelé
- Vrchní vyšetřovatel: Neil J Scolding, FRCP PhD, University of Bristol & North Bristol NHS Trust
Publikace a užitečné odkazy
Termíny studijních záznamů
Hlavní termíny studia
Začátek studia
Primární dokončení (OČEKÁVANÝ)
Dokončení studie (OČEKÁVANÝ)
Termíny zápisu do studia
První předloženo
První předloženo, které splnilo kritéria kontroly kvality
První zveřejněno (ODHAD)
Aktualizace studijních záznamů
Poslední zveřejněná aktualizace (AKTUÁLNÍ)
Odeslaná poslední aktualizace, která splnila kritéria kontroly kvality
Naposledy ověřeno
Více informací
Termíny související s touto studií
Klíčová slova
Další relevantní podmínky MeSH
Další identifikační čísla studie
- ACTiMuS
- ISRCTN27232902 (REGISTR: ISRCTN)
Tyto informace byly beze změn načteny přímo z webu clinicaltrials.gov. Máte-li jakékoli požadavky na změnu, odstranění nebo aktualizaci podrobností studie, kontaktujte prosím register@clinicaltrials.gov. Jakmile bude změna implementována na clinicaltrials.gov, bude automaticky aktualizována i na našem webu .