Avaliação da Terapia Celular Derivada da Medula Óssea na Esclerose Múltipla Progressiva (ACTiMuS) (ACTiMuS)
A esclerose múltipla - EM - afecta 1,3 milhões de pessoas em todo o mundo, custando à economia da União Europeia 9 mil milhões de euros/ano, através das consequências directas e indirectas da incapacidade progressiva. Apesar da apresentação recorrente-remitente usual, mais de 80% dos pacientes desenvolvem incapacidade progressiva; 40% necessitam de uma cadeira de rodas dentro de 10 anos após o diagnóstico. No momento, não há tratamentos que revertam, interrompam ou mesmo retardem a incapacidade progressiva na EM.
Os pesquisadores concluíram recentemente um dos primeiros ensaios de viabilidade/segurança no mundo da terapia celular reparadora da medula óssea em 6 pacientes com EM de longa duração (www.nature.com/clpt/journal/v87/n6/full/clpt201044a.html). A segurança foi confirmada, e testes intensivos repetidos nos pacientes medindo a condução nervosa em várias vias no cérebro e na medula espinhal mostraram melhorias estatisticamente significativas em 12 meses em todos os pacientes. Embora altamente preliminares e envolvendo apenas um número muito pequeno de pacientes, esses resultados pelo menos levantam a possibilidade de um efeito de reparo subjacente significativo (embora muito parcial) no sistema nervoso danificado.
Os investigadores acreditam que isso requer mais testes urgentemente - tanto para acelerar o benefício para os pacientes quanto para começar a melhorar a eficácia terapêutica. Os investigadores, portanto, propõem um programa de pesquisa translacional e clínica de células-tronco, com o objetivo de (1) continuar a tradução com um estudo controlado de fase dois de células da medula óssea em pacientes com EM de longa data; e (2) explorar em paralelo os mecanismos potenciais de ação , estudando células da medula óssea de pacientes tratados e indivíduos de controle, com o objetivo de estabelecer quais das várias subpopulações relevantes da medula óssea contribuem para a eficácia e quais mecanismos reparativos específicos são importantes. Os pesquisadores esperam que esses estudos não apenas confirmem o benefício terapêutico dessa abordagem, mas também forneçam a base para melhorar a magnitude e o impacto dessa nova e excitante modalidade de tratamento.
Visão geral do estudo
Status
Condições
Intervenção / Tratamento
Descrição detalhada
O objetivo principal é determinar se a terapia celular autóloga de medula óssea (BM) (ou seja, retirada dos próprios pacientes e não de um doador de BM) é realmente benéfica na esclerose múltipla crônica - como sugeriu nosso pequeno e descontrolado estudo de fase 1 (www.nature .com/clpt/journal/v87/n6/full/clpt201044a.html).
Os investigadores também pretendem responder às seguintes perguntas:
- As células-tronco mesenquimais da BM de pacientes com EM diferem na faixa ou extensão das propriedades reparadoras e neuroprotetoras daquelas de indivíduos de controle?
- Quais propriedades reparadoras e neuroprotetoras as subpopulações de células-tronco da BM além das células-tronco mesenquimais possuem, e elas diferem entre pacientes com EM e controles?
- As subpopulações de células-tronco da BM podem ser isoladas de amostras de sangue de pacientes com EM após o tratamento e, em caso afirmativo, por quanto tempo?
A medula óssea contém células-tronco capazes de substituir todas as células do sangue. Recentemente, descobriu-se que a medula óssea contém células capazes de substituir células em tecidos e órgãos diferentes do sangue. Além disso, a infusão de células derivadas da medula óssea demonstrou ter efeitos significativos no sistema imunológico e promover a sobrevivência das células do sistema nervoso central sob condições tóxicas. Essas propriedades são de considerável interesse para aqueles que trabalham para desenvolver terapias baseadas em células para doenças neurodegenerativas.
O potencial de tais células para auxiliar o reparo na esclerose múltipla (MS) foi examinado em modelos experimentais de MS. A mielina é a substância que isola os neurônios do sistema nervoso central e é atacada na EM. A infusão de células adultas da medula óssea em uma veia ajuda no reparo da mielina (remielinização) nesses modelos de EM. Recentemente, os pesquisadores realizaram um pequeno estudo piloto para examinar os efeitos da coleta de medula óssea de pacientes com esclerose múltipla e sua infusão de volta na veia de cada paciente. Isso foi bem tolerado e nenhum evento adverso significativo foi encontrado. Estudos eletrofisiológicos parecem mostrar alguma melhora, mas, dado o pequeno número de participantes no estudo de fase 1, nenhuma conclusão definitiva pode ser feita a respeito disso.
O estudo atual procura abordar a questão de saber se melhorias genuínas nos testes neurofisiológicos são observadas em pacientes com EM com doença progressiva após a infusão de medula óssea.
Um projeto de cunha escalonada prospectivo, randomizado, duplo-cego, controlado por placebo será empregado em um único centro (Bristol, Reino Unido). Oitenta pacientes com EM progressiva serão recrutados; 60 terão doença progressiva secundária (SPMS), mas um subconjunto (n = 20) terá doença progressiva primária (PPMS). Os participantes serão randomizados para infusão intravenosa precoce (imediata) ou tardia (1 ano) de medula óssea não fracionada e autóloga. A intervenção placebo é a infusão de sangue autólogo. A medida de resultado primário é o potencial evocado global derivado de potenciais evocados multimodais. As medidas de resultados secundários incluem relatórios de eventos adversos, escalas de classificação clínica (EDSS e MSFC) e de autoavaliação (MSIS-29), tomografia de coerência óptica (OCT), bem como ressonância magnética do cérebro e da coluna vertebral. Os participantes serão acompanhados por mais um ano após a intervenção final. Os resultados serão analisados com base na intenção de tratar.
Tipo de estudo
Inscrição (Antecipado)
Estágio
- Fase 2
Contactos e Locais
Locais de estudo
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Bristol, Reino Unido, BS10 5NB
- Recrutamento
- Southmead Hospital
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Investigador principal:
- Neil J Scolding, FRCP PhD
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Subinvestigador:
- Claire M Rice, MA MRCP PhD
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Critérios de participação
Critérios de elegibilidade
Idades elegíveis para estudo
Aceita Voluntários Saudáveis
Gêneros Elegíveis para o Estudo
Descrição
Critério de inclusão:
- Diagnóstico de EM clinicamente definida, conforme definido pelos critérios de McDonald
- De 18 a 65 anos.
- EDSS de 4,0 a 6 inclusive
- Duração da doença > 5 anos
- Progressão da doença (aumento da incapacidade física, não devido a recidiva importante) no ano anterior
- Consentimento informado assinado e por escrito
- Disposto e capaz de cumprir as visitas do estudo de acordo com o protocolo durante todo o período do estudo
Critério de exclusão:
- Gravidez, amamentação ou lactação
- Histórico de transplante autólogo/alogênico de medula óssea ou transplante de células-tronco do sangue periférico
- Insuficiência da medula óssea
- História de doença linfoproliferativa ou irradiação linfóide total anterior
- Deficiência imunológica
- Malignidade atual ou recente (<5 anos)
- Infecções bacterianas resistentes a medicamentos crônicas ou frequentes ou presença de infecção ativa que requer tratamento antimicrobiano
- Infecção viral frequente e/ou grave
- Doença fúngica sistêmica ou invasiva dentro de 2 anos da entrada no estudo
- Disfunção renal, hepática, cardíaca ou respiratória significativa
- Contra-indicação à anestesia
- Sangramento ou diátese de coagulação
- Terapia imunomoduladora atual ou recente (nos últimos 12 meses) além da terapia com corticosteroides
- Tratamento com corticosteroides nos últimos três meses
- Recaída significativa nos últimos 6 meses
- Doença predominantemente remitente-recorrente nos últimos 12 meses
- Exposição à radiação no último ano, exceto radiografia de tórax/dental
- claustrofobia anterior
- A presença de qualquer metal implantado ou outra contra-indicação para ressonância magnética
- Participação em outro estudo experimental ou tratamento nos últimos 24 meses
Plano de estudo
Como o estudo é projetado?
Detalhes do projeto
- Finalidade Principal: TRATAMENTO
- Alocação: RANDOMIZADO
- Modelo Intervencional: CROSSOVER
- Mascaramento: QUADRUPLICAR
Armas e Intervenções
Grupo de Participantes / Braço |
Intervenção / Tratamento |
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EXPERIMENTAL: Infusão precoce de medula autóloga
Infusão intravenosa de medula óssea autóloga (sem mieloablação) no dia da colheita da medula óssea.
Infusão de sangue autólogo um ano após a colheita
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Infusão intravenosa de medula óssea autóloga sem mieloablação prévia no dia da colheita da medula óssea e infusão de sangue autólogo um ano após a colheita da medula óssea
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EXPERIMENTAL: Infusão tardia de medula autóloga
Infusão intravenosa de sangue autólogo no dia da colheita da medula óssea.
Infusão de medula óssea autóloga (sem mieloablação) um ano pós-colheita
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Infusão de sangue no dia da colheita da medula óssea com infusão intravenosa de medula óssea autóloga sem mieloablação prévia um ano após a colheita da medula óssea.
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O que o estudo está medindo?
Medidas de resultados primários
Medida de resultado |
Descrição da medida |
Prazo |
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Potencial evocado global (GEP): mudança média desde o momento da infusão da medula até o final do estudo
Prazo: Entrada e a cada 6 meses por 2 anos
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Os potenciais evocados multimodais serão examinados aos 0, 6, 12, 18 e 24 meses. As anormalidades potenciais evocadas serão quantificadas de acordo com uma pontuação ordinal graduada de 4 pontos modificada de Leocani et al (JNNP 2006, 77:1030-1035) (0=normal; 1=latência aumentada; 2=latência aumentada e amplitude anormal; 3= ausente). O registro dos potenciais evocados deve estar de acordo com as Diretrizes da Federação Internacional de Neurofisiologia Clínica e a análise será realizada por meio de métodos padronizados. As respostas eletrofisiológicas devem ser consideradas anormais se excederem 2,5 desvios padrão dos valores normais ou não puderem ser detectadas. |
Entrada e a cada 6 meses por 2 anos
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Medidas de resultados secundários
Medida de resultado |
Descrição da medida |
Prazo |
|---|---|---|
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Segurança
Prazo: Contínuo durante todo o período de estudo (2 anos)
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Avaliação do número e natureza dos eventos adversos
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Contínuo durante todo o período de estudo (2 anos)
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Escala expandida de status de incapacidade
Prazo: Na entrada, 6 semanas, 6 meses e 1 ano após cada infusão
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Tempo para progressão de EDSS de pelo menos um ponto de um EDSS de linha de base de 4,0, 4,5 ou 5,0 ou pelo menos 0,5 pontos de um EDSS de linha de base ≥5,5
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Na entrada, 6 semanas, 6 meses e 1 ano após cada infusão
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Escala de impacto da esclerose múltipla (MSIS-29)
Prazo: Na entrada, 6 semanas, 6 meses e 1 ano após cada infusão
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Mudança média desde o início até o final do estudo na escala MSIS-29 baseada no paciente
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Na entrada, 6 semanas, 6 meses e 1 ano após cada infusão
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Composto Funcional de Esclerose Múltipla (MSFC)
Prazo: Na entrada, 6 semanas, 6 meses e 1 ano após cada infusão
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Mudança média na pontuação do MSFC desde a linha de base até a visita final
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Na entrada, 6 semanas, 6 meses e 1 ano após cada infusão
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Cabeça e cabo de ressonância magnética
Prazo: À entrada, 1 ano e 2 anos pós-colheita
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As medidas secundárias dos resultados da ressonância magnética estarão relacionadas a 1) carga da lesão, 2) medidas de atrofia do cérebro e da área transversal da medula espinhal e alterações na difusividade média. A análise exploratória dos dados de fMRI em estado de repouso investigará as correlações entre os padrões de rede e a "força" da conectividade das redes do fMRI em estado de repouso com classificações reveladas pelos vários estudos de potencial evocado |
À entrada, 1 ano e 2 anos pós-colheita
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Tomografia de coerência óptica
Prazo: Entrada, 1 ano e 2 anos pós-colheita
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Medição da espessura da camada de fibras nervosas da retina e volume macular
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Entrada, 1 ano e 2 anos pós-colheita
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Colaboradores e Investigadores
Patrocinador
Colaboradores
Investigadores
- Investigador principal: Neil J Scolding, FRCP PhD, University of Bristol & North Bristol NHS Trust
Publicações e links úteis
Datas de registro do estudo
Datas Principais do Estudo
Início do estudo
Conclusão Primária (ANTECIPADO)
Conclusão do estudo (ANTECIPADO)
Datas de inscrição no estudo
Enviado pela primeira vez
Enviado pela primeira vez que atendeu aos critérios de CQ
Primeira postagem (ESTIMATIVA)
Atualizações de registro de estudo
Última Atualização Postada (REAL)
Última atualização enviada que atendeu aos critérios de controle de qualidade
Última verificação
Mais Informações
Termos relacionados a este estudo
Palavras-chave
Termos MeSH relevantes adicionais
Outros números de identificação do estudo
- ACTiMuS
- ISRCTN27232902 (REGISTRO: ISRCTN)
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