Évaluation de la thérapie cellulaire dérivée de la moelle osseuse dans la sclérose en plaques progressive (ACTiMuS) (ACTiMuS)
La sclérose en plaques - SEP - touche 1,3 million de personnes dans le monde et coûte à l'économie de l'Union européenne 9 milliards d'euros par an, en raison des conséquences directes et indirectes de l'invalidité progressive. Malgré la présentation récurrente-rémittente habituelle, plus de 80 % des patients développent une invalidité progressive ; 40 % ont besoin d'un fauteuil roulant dans les 10 ans suivant le diagnostic. À l'heure actuelle, il n'existe aucun traitement qui inverse, arrête ou même ralentisse l'incapacité progressive de la SEP.
Les chercheurs ont récemment terminé l'un des premiers essais de faisabilité/innocuité dans le monde de la thérapie cellulaire réparatrice de la moelle osseuse chez 6 patients atteints de SEP de longue date (www.nature.com/clpt/journal/v87/n6/full/clpt201044a.html). L'innocuité a été confirmée et des tests répétés intensifs sur les patients mesurant la conduction nerveuse dans diverses voies du cerveau et de la moelle épinière ont montré des améliorations statistiquement significatives à 12 mois chez chaque patient. Bien que très préliminaires et n'impliquant qu'un très petit nombre de patients, ces résultats soulèvent au moins la possibilité d'un effet de réparation sous-jacent significatif (bien que très partiel) dans le système nerveux endommagé.
Les chercheurs pensent que cela nécessite de toute urgence des tests supplémentaires - à la fois pour accélérer les bénéfices pour les patients et pour commencer à améliorer l'efficacité thérapeutique. Les chercheurs proposent donc un programme de recherche translationnelle et clinique sur les cellules souches, visant (1) à poursuivre la traduction avec un essai contrôlé de phase 2 sur des cellules de moelle osseuse chez des patients atteints de SEP de longue date ; et (2) à explorer en parallèle les mécanismes d'action potentiels. , en étudiant les cellules de la moelle osseuse des patients traités et des sujets témoins, visant à établir lesquelles des différentes sous-populations pertinentes de la moelle osseuse contribuent à l'efficacité, et quel(s) mécanisme(s) de réparation particulier(s) sont importants. Les chercheurs espèrent que ces études confirmeront non seulement le bénéfice thérapeutique de cette approche, mais fourniront également la base pour améliorer l'ampleur et l'impact de cette modalité de traitement nouvelle et passionnante.
Aperçu de l'étude
Statut
Les conditions
Intervention / Traitement
Description détaillée
L'objectif principal est de déterminer si la thérapie cellulaire autologue de moelle osseuse (MO) (c'est-à-dire prélevée sur les patients eux-mêmes plutôt que sur un donneur de MO) est vraiment bénéfique dans la sclérose en plaques chronique - comme le suggère notre petit essai de phase 1 non contrôlé (www.nature .com/clpt/journal/v87/n6/full/clpt201044a.html).
Les enquêteurs visent également à répondre aux questions suivantes :
- Les cellules souches mésenchymateuses de la MB des patients atteints de SEP diffèrent-elles dans la gamme ou l'étendue des propriétés réparatrices et neuroprotectrices de celles des individus témoins ?
- Quelles sont les propriétés réparatrices et neuroprotectrices des sous-populations de cellules souches BM autres que les cellules souches mésenchymateuses, et celles-ci diffèrent-elles entre les patients atteints de SEP et les témoins ?
- Les sous-populations de cellules souches BM peuvent-elles être isolées à partir d'échantillons sanguins de patients atteints de SEP après un traitement et, si oui, pendant combien de temps ?
La moelle osseuse contient des cellules souches capables de remplacer toutes les cellules du sang. Récemment, on a découvert que la moelle osseuse contenait des cellules capables de remplacer des cellules dans des tissus et des organes autres que le sang. De plus, il a été démontré que la perfusion de cellules dérivées de la moelle osseuse a des effets significatifs sur le système immunitaire et favorise la survie des cellules du système nerveux central dans des conditions toxiques. Ces propriétés sont d'un intérêt considérable pour ceux qui travaillent à développer des thérapies cellulaires pour les maladies neurodégénératives.
Le potentiel de ces cellules pour aider à la réparation dans la sclérose en plaques (SEP) a été examiné dans des modèles expérimentaux de SEP. La myéline est la substance qui isole les neurones du système nerveux central et qui est attaquée dans la SEP. L'infusion de cellules adultes de moelle osseuse dans une veine facilite la réparation de la myéline (remyélinisation) dans ces modèles de SEP. Récemment, les chercheurs ont réalisé une petite étude pilote pour examiner les effets du prélèvement de moelle osseuse sur des patients atteints de SEP et de sa réinjection dans la veine de chaque patient. Cela a été bien toléré et aucun événement indésirable significatif n'a été rencontré. Les études électrophysiologiques semblaient montrer une certaine amélioration mais, étant donné le petit nombre de participants à l'essai de phase 1, aucune conclusion définitive ne peut être tirée à ce sujet.
L'étude actuelle vise à répondre à la question de savoir si de véritables améliorations des tests neurophysiologiques sont observées chez les patients atteints de SEP avec une maladie progressive suite à une perfusion de moelle osseuse.
Une conception prospective, randomisée, en double aveugle, contrôlée par placebo et en gradins sera utilisée dans un seul centre (Bristol, Royaume-Uni). Quatre-vingts patients atteints de SEP progressive seront recrutés ; 60 auront une maladie progressive secondaire (SPMS), mais un sous-ensemble (n = 20) aura une maladie progressive primaire (PPMS). Les participants seront randomisés pour recevoir une perfusion intraveineuse précoce (immédiate) ou tardive (1 an) de moelle osseuse autologue non fractionnée. L'intervention placebo consiste en une perfusion de sang autologue. Le critère de jugement principal est le potentiel évoqué global dérivé des potentiels évoqués multimodaux. Les critères de jugement secondaires comprennent la notification des événements indésirables, les échelles d'évaluation cliniques (EDSS et MSFC) et d'auto-évaluation (MSIS-29), la tomographie par cohérence optique (OCT) ainsi que l'IRM du cerveau et de la colonne vertébrale. Les participants seront suivis pendant une année supplémentaire après l'intervention finale. Les résultats seront analysés en intention de traiter.
Type d'étude
Inscription (Anticipé)
Phase
- Phase 2
Contacts et emplacements
Lieux d'étude
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-
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Bristol, Royaume-Uni, BS10 5NB
- Recrutement
- Southmead Hospital
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Chercheur principal:
- Neil J Scolding, FRCP PhD
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Sous-enquêteur:
- Claire M Rice, MA MRCP PhD
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Critères de participation
Critère d'éligibilité
Âges éligibles pour étudier
Accepte les volontaires sains
Sexes éligibles pour l'étude
La description
Critère d'intégration:
- Diagnostic de SEP cliniquement définie selon les critères de McDonald
- Âgé de 18 à 65 ans.
- EDSS de 4,0 à 6 inclus
- Durée de la maladie > 5 ans
- Progression de la maladie (augmentation de l'incapacité physique, non due à une rechute majeure) au cours de l'année précédente
- Consentement éclairé écrit et signé
- Volonté et capable de se conformer aux visites d'étude conformément au protocole pendant toute la période d'étude
Critère d'exclusion:
- Grossesse, allaitement ou allaitement
- Antécédents de greffe de moelle osseuse autologue/allogénique ou de greffe de cellules souches du sang périphérique
- Insuffisance de la moelle osseuse
- Antécédents de maladie lymphoproliférative ou irradiation lymphoïde totale antérieure
- Immunodéficience
- Malignité actuelle ou récente (<5 ans)
- Infections bactériennes chroniques ou fréquentes résistantes aux médicaments ou présence d'une infection active nécessitant un traitement antimicrobien
- Infection virale fréquente et/ou grave
- Maladie fongique systémique ou invasive dans les 2 ans suivant l'entrée à l'étude
- Dysfonctionnement rénal, hépatique, cardiaque ou respiratoire important
- Contre-indication à l'anesthésie
- Diathèse hémorragique ou de coagulation
- Traitement immunomodulateur en cours ou récent (au cours des 12 derniers mois) autre que la corticothérapie
- Traitement par corticoïdes au cours des trois mois précédents
- Rechute importante au cours des 6 mois précédents
- Maladie principalement récurrente-rémittente au cours des 12 derniers mois
- Exposition aux radiations au cours de l'année précédente autre que les radiographies pulmonaires / dentaires
- Claustrophobie antérieure
- La présence de tout métal implanté ou autre contre-indication à l'IRM
- Participation à une autre étude expérimentale ou à un traitement au cours des 24 mois précédents
Plan d'étude
Comment l'étude est-elle conçue ?
Détails de conception
- Objectif principal: TRAITEMENT
- Répartition: ALÉATOIRE
- Modèle interventionnel: CROSSOVER
- Masquage: QUADRUPLE
Armes et Interventions
Groupe de participants / Bras |
Intervention / Traitement |
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EXPÉRIMENTAL: Perfusion précoce de moelle autologue
Perfusion intraveineuse de moelle osseuse autologue (sans myéloablation) le jour du prélèvement de moelle osseuse.
Infusion de sang autologue un an après la récolte
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Perfusion intraveineuse de moelle osseuse autologue sans myéloablation préalable le jour du prélèvement de moelle osseuse et perfusion de sang autologue un an après le prélèvement de moelle osseuse
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EXPÉRIMENTAL: Infusion tardive de moelle autologue
Perfusion intraveineuse de sang autologue le jour du prélèvement de moelle osseuse.
Infusion de moelle osseuse autologue (sans myéloablation) à un an après le prélèvement
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Perfusion de sang le jour du prélèvement de moelle osseuse avec perfusion intraveineuse de moelle osseuse autologue sans myéloablation préalable un an après le prélèvement de moelle osseuse.
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Que mesure l'étude ?
Principaux critères de jugement
Mesure des résultats |
Description de la mesure |
Délai |
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Potentiel évoqué global (GEP) : changement moyen entre le moment de la perfusion de moelle et la fin de l'étude
Délai: Entrée et tous les 6 mois pendant 2 ans
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Les potentiels évoqués multimodaux seront examinés à 0, 6, 12, 18 et 24 mois. Les anomalies potentielles évoquées seront quantifiées selon un score ordinal gradué en 4 points modifié à partir de Leocani et al (JNNP 2006, 77 :1030-1035) (0=normal ; 1=augmentation de latence ; 2=augmentation de latence et amplitude anormale ; 3= absent). L'enregistrement des potentiels évoqués doit être conforme aux directives de la Fédération internationale de neurophysiologie clinique et l'analyse sera effectuée à l'aide de méthodes standard. Les réponses électrophysiologiques sont considérées comme anormales si elles dépassent 2,5 écarts-types des valeurs normales ou si elles ne peuvent pas être détectées. |
Entrée et tous les 6 mois pendant 2 ans
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Mesures de résultats secondaires
Mesure des résultats |
Description de la mesure |
Délai |
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Sécurité
Délai: Continu tout au long de la période d'études (2 ans)
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Évaluation du nombre et de la nature des événements indésirables
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Continu tout au long de la période d'études (2 ans)
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Échelle d'état d'invalidité élargie
Délai: A l'entrée puis 6 semaines, 6 mois et 1 an après chaque perfusion
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Temps de progression EDSS d'au moins un point à partir d'un EDSS de base de 4,0, 4,5 ou 5,0 ou d'au moins 0,5 point à partir d'un EDSS de base ≥5,5
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A l'entrée puis 6 semaines, 6 mois et 1 an après chaque perfusion
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Échelle d'impact de la sclérose en plaques (MSIS-29)
Délai: A l'entrée puis 6 semaines, 6 mois et 1 an après chaque perfusion
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Changement moyen entre le début et la fin de l'étude sur l'échelle MSIS-29 basée sur le patient
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A l'entrée puis 6 semaines, 6 mois et 1 an après chaque perfusion
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Composite fonctionnel de la sclérose en plaques (MSFC)
Délai: A l'entrée puis 6 semaines, 6 mois et 1 an après chaque perfusion
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Changement moyen du score MSFC entre le départ et la visite finale
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A l'entrée puis 6 semaines, 6 mois et 1 an après chaque perfusion
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Tête et cordon IRM
Délai: A l'entrée, 1 an et 2 ans après récolte
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Les mesures secondaires des résultats de l'IRM porteront sur 1) la charge de la lésion, 2) les mesures de l'atrophie du cerveau et de la section transversale de la moelle épinière, et les modifications de la diffusivité moyenne. L'analyse exploratoire des données d'IRMf à l'état de repos étudiera les corrélations entre les modèles de réseau et la "force" de la connectivité des réseaux à partir de l'IRMf à l'état de repos avec les classifications révélées par les diverses études de potentiel évoqué |
A l'entrée, 1 an et 2 ans après récolte
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Tomographie par cohérence optique
Délai: Entrée, 1 an et 2 ans post-récolte
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Mesure de l'épaisseur de la couche de fibres nerveuses rétiniennes et du volume maculaire
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Entrée, 1 an et 2 ans post-récolte
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Collaborateurs et enquêteurs
Parrainer
Collaborateurs
Les enquêteurs
- Chercheur principal: Neil J Scolding, FRCP PhD, University of Bristol & North Bristol NHS Trust
Publications et liens utiles
Dates d'enregistrement des études
Dates principales de l'étude
Début de l'étude
Achèvement primaire (ANTICIPÉ)
Achèvement de l'étude (ANTICIPÉ)
Dates d'inscription aux études
Première soumission
Première soumission répondant aux critères de contrôle qualité
Première publication (ESTIMATION)
Mises à jour des dossiers d'étude
Dernière mise à jour publiée (RÉEL)
Dernière mise à jour soumise répondant aux critères de contrôle qualité
Dernière vérification
Plus d'information
Termes liés à cette étude
Mots clés
Termes MeSH pertinents supplémentaires
Autres numéros d'identification d'étude
- ACTiMuS
- ISRCTN27232902 (ENREGISTREMENT: ISRCTN)
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