Studie pro srovnání T-Guard vs. Ruxolitinib pro léčbu akutního onemocnění štěpu refrakterního na steroidy vs. hostitel (BMT CTN 2002) (2002)

Kritéria pro zařazení:

Aby se pacienti mohli zúčastnit této studie, musí splňovat následující podmínky:

1. V době udělení souhlasu musí být pacientům alespoň 18,0 let.
2. Pacient podstoupil první allo-HSCT z jakéhokoli dárcovského zdroje nebo zdroje štěpu. Způsobilí jsou příjemci nemyeloablativních, redukovaných intenzit a myeloablativních přípravných režimů.

3. Pacienti s diagnózou SR-aGVHD III/IV stupně po allo-HSCT. SR zahrnuje aGVHD zpočátku léčenou nižší dávkou steroidů, ale musí splňovat jedno z následujících kritérií:

   • Progresivní nebo nové postižení orgánů po 3 dnech léčby methylprednisolonem (nebo ekvivalentem) vyšším nebo rovným 2 mg/kg/den
   • Žádné zlepšení po 7 dnech primární léčby methylprednisolonem (nebo ekvivalentem) vyšším nebo rovným 2 mg/kg/den
   • Pacienti s viscerální (GI a/nebo játra) plus kožní aGVHD při zahájení methylprednisolonem (nebo ekvivalentem) se zlepšením kožní GVHD bez jakéhokoli zlepšení viscerální GVHD po 7 dnech primární léčby methylprednisolonem (nebo ekvivalentem) vyšším nebo rovným 2 mg /kg/den
   • Pacienti, kteří mají samotnou kožní GVHD a rozvine se u nich viscerální aGVHD během léčby methylprednisolonem (nebo ekvivalentem) vyšším nebo rovným 1 mg/kg/den a po 3 dnech se nezlepší po 3 dnech vyšším nebo rovným 2 mg/kg/den Zlepšení nebo progrese v orgánech se určuje porovnáním současného stagingu orgánů se stagingem na začátku léčby methylprednisolonem (nebo ekvivalentem).
4. Pacienti musí mít známky myeloidního přihojení (např. absolutní počet neutrofilů vyšší nebo rovný 0,5 × 109/l po 3 po sobě jdoucí dny, pokud byla dříve použita ablativní terapie). Použití suplementace růstovým faktorem je povoleno.
5. Pacienti nebo nestranný svědek (v případě, že pacient je schopen poskytnout ústní souhlas, ale není schopen podepsat formulář informovaného souhlasu (ICF)) by měli dát písemný informovaný souhlas.

Kritéria vyloučení:

Pacienti budou ze studie vyloučeni, pokud splní kterékoli z následujících kritérií vyloučení:

1. Pacienti, kteří mají kreatinin vyšší nebo rovný 2 mg/dl nebo odhadovanou clearance kreatininu nižší než 40 ml/min nebo pacienti vyžadující hemodialýzu.

2. Pacienti, u kterých byla diagnostikována aktivní TMA, definovaná jako pacienti splňující všechna následující kritéria:

   • Více než 4 % schistocytů v krvi (nebo ekvivalent, pokud se použije semikvantitativní škála, např. 3+ nebo 4+ schistocyty na nátěru periferní krve)
   • De novo, prodloužená nebo progresivní trombocytopenie (počet krevních destiček nižší než 50 x 109/l nebo 50% nebo větší snížení oproti předchozímu počtu)
   • Náhlé a trvalé zvýšení koncentrace laktátdehydrogenázy větší než 2x ULN
   • Snížení koncentrace hemoglobinu nebo zvýšená potřeba transfuze připisovaná Coombs-negativní hemolýze
   • Snížení sérového haptoglobinu
3. Pacienti, kteří byli dříve léčeni ekulizumabem.
4. Pacienti, kteří dříve dostávali inhibitory kontrolních bodů (buď před nebo po allo-HCT).
5. Pacienti, u kterých byl diagnostikován syndrom překrytí, to znamená s jakýmikoli souběžnými rysy cGVHD.
6. Pacienti vyžadující mechanickou ventilaci nebo vazopresorickou podporu.
7. Pacienti, kteří podstoupili jakoukoli systémovou léčbu, kromě steroidů, jako úvodní léčbu aGVHD nebo jako léčbu SR-aGVHD. Obnovení dříve používaných přípravků pro profylaxi GVHD (např. takrolimus, cyklosporin, MTX, MMF) nebo náhražek v případech s dříve dokumentovanou intolerancí bude povoleno. Předchozí léčba inhibitorem JAK v rámci profylaxe nebo léčby GVHD není povolena.
8. Pacienti s těžkou hypoalbuminémií s albuminem nižším nebo rovným 1 g/dl.
9. Pacienti, kteří mají hladinu kreatinkinázy (CK) vyšší než 5násobek horní hranice normálu.

10. Pacienti s nekontrolovanými infekcemi. Infekce jsou považovány za kontrolované, pokud byla zahájena vhodná terapie a v době zařazení do studie nejsou přítomny žádné známky progrese. Přetrvávající horečka bez dalších známek nebo symptomů nebude interpretována jako postupující infekce. Progrese infekce je definována jako:

    • hemodynamická nestabilita způsobená sepsí OR
    • nové příznaky, které lze připsat infekci NEBO
    • zhoršení fyzických příznaků, které lze připsat infekci NEBO
    • zhoršující se rentgenové nálezy přisuzované infekci Pacienti s rentgenovými nálezy přisuzovanými infekci během 4 týdnů před zařazením musí podstoupit opakované radiografické vyšetření do jednoho týdne od zařazení, které dokumentuje absenci zhoršení.
11. Pacienti s prokázanou relabující, progredující nebo perzistující malignitou, nebo kteří byli léčeni pro relaps po transplantaci nebo kteří mohou vyžadovat rychlé vysazení imunosuprese jako preemergentní léčbu časného relapsu malignity.
12. Pacienti s prokázanou minimální reziduální chorobou vyžadující vysazení systémové imunosuprese.
13. Pacienti s nevyřešenou závažnou toxicitou nebo komplikacemi (jinými než aGVHD) v důsledku předchozí transplantace.
14. Syndrom sinusoidální obstrukce (SOS)/venookluzivní onemocnění (VOD) v anamnéze.
15. Pacienti se známou přecitlivělostí na kteroukoli složku myší mAb nebo rekombinantní ricinový toxin A-chain (RTA).
16. Pacienti, kteří podstoupili léčbu jakýmkoli jiným hodnoceným činidlem, zařízením nebo postupem během 21 dnů (nebo 5 poločasů, podle toho, co je větší) před zařazením. Zkoumaná látka je definována jako léky bez jakýchkoli známých indikací schválených FDA nebo EMA.
17. Pacienti, kteří dostali více než jeden allo-HSCT.
18. Pacienti se známou infekcí virem lidské imunodeficience.
19. Pacienti s BMI vyšším nebo rovným 35 kg/m2.

20. Pacienti, kteří užívají sirolimus, musí léčbu přerušit před zahájením studie.

    Před zahájením studijní léčby musí být hladina sirolimu v krvi nižší než 2 ng/ml.

21. Pacientky, které jsou těhotné, kojící nebo, pokud jsou sexuálně aktivní a jsou v plodném věku, nejsou ochotny používat účinnou antikoncepci od začátku léčby až do 30 dnů po poslední léčbě ve studii.
22. Pacienti mužského pohlaví, kteří, pokud jsou sexuálně aktivní a mají partnerku ve fertilním věku, nejsou ochotni používat účinnou antikoncepci od začátku léčby do 65 dnů po poslední léčbě ve studii.
23. Pacienti s jakýmkoli stavem, který by podle úsudku zkoušejícího narušoval plnou účast ve studii, včetně podávání studovaného léku a účasti na požadovaných studijních návštěvách; představují významné riziko pro pacienta; nebo zasahovat do interpretace studijních dat.
24. Pacienti, jejichž rozhodnutí zúčastnit se může být nepatřičně ovlivněno vnímaným očekáváním zisku nebo újmy vyplývající z účasti, jako jsou pacienti ve vazbě na základě úředního nebo právního řádu.